İMMÜNSUPRESİF İLAÇLAR (Güncelleme-2022)

 

İmmunsupresif tedavinin tarihsel gelişimi

Yıl	Molekül	Grup	Kullanım
MÖ- 1500	Kolşisin	Nötrofil inhibitör	FMF ve diğer otoinflamatuvar hastalıklar
1945	Dapson	Folat sentez inhibitörü	Dermatitis herpetiformis, diğer otoimmün hastalıklar
1950	Sulfasalazin	Prostaglandin inhibitörü	Romatoid artrit, sadef, inflamatuvar bağırsak hastalığı, diğer otoinflamatuvar hastalıklar
1955	Steroidler	Glukokortikoidler	Otoimmün ve otoinflamatuvar hastalıklar, kanser tipleri Diğer inflamatuvar durumlar
1955	Hidroksiklorokin	İmmun sistem uyarı azaltır	Sıtma, Romatoid artrit, diğer otoimmun hastalıklar
1962	Azotiopurin	Purin Analogu	Otoimmun hastalıklar, organ transplantasyonu
1970	Siklofosfamid	Alkalizan ajan, sitotoksik	Romatizmal hastalıklar, vaskülit, kanser
1970	Metotreksat	Folat antagonisti	Romatoid artrit, Diğer otoimmun hastalıklar, kanser
1975	Monoklonal antikorlar	Hastalığa spesifik lenfositlerin ürettiği antikorlar	Otoimmun hastalıklar, otoinflamatuvar hastalıkar,kanser, anti viral
1978	Siklosporin	Kalsinörin inhibitörleri	Otoimmun hastalıklar, transplantasyon, ürtiker, graft versus host, romatoid artrit, sedef, kanser
1985	OKT-3 (Muromonab)	Anti CD3 antikoru	Organ transplantasyonu
1995	Mikofenolat	İnosin monofosfat DH inhibitörü	Organ transplantasyonu
1995	Mikroemülsiyon Siklosporin	Kalsinörin inhibitörleri	Otoimmun hastalıklar, transplantasyon, ürtiker, graft versus host, romatoid artrit, sedef, kanser
1995	Takrolimus	Kalsinörin inhibitörleri	Sedef, egzema, organ transplantasyonu
1997	Basiliksimab	Anti CD25 Ab	Böbrek transplantasyonu
1997	Daklizumab	Anti CD25 Ab	Multipl skleroz
1998	Infliksimab	Anti TNF-alfa	Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn’s disease, ulcerative colitis
1998	Leflunamid	Primidin sentez inhibitörü	Romatoid artrit, psöriatik artrit
1999	Timoglobulin	T-cell marker inhibitörü	Aplastik anemi, graft versus host
1999	Sirolimus	mTOR inhibitörü	Böbrek transplantasyonu, graft versus host
2000	Alemtuzumab	Anti CD52	KLL, multipl skleroz
>2000	Etanercept	Anti TNF füzyon protein	Romatoid artrit, psöriatik artrit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, ankilozan spondilit
	JAK inhibitörleri	Janus Kinaz inhibitörü	Romatoid artrit, psöriatik artrit, inflamatuvar bağırsak hastalığı
	AEB-071	Protein C kinaz inhibitörü	Psöriazis, böbrek transplantasyonu
	Belatacept	Anti CTLA antikoru	Böbrek transplantasyonu
	Abatasept	Anti CTLA antikoru	Böbrek transplantasyonu
	Efalizumab	Anti CD11	Otoimmun hastalıklar, psöriazis
	Anakinra	Anti IL-1	Otoinflamatuvar hastalıklar ve durumlar
	Adalimumab	Anti TNF alfa	Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn’s disease, ulcerative colitis
	Golimumab	Anti TNF alfa	Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn’s disease, ulcerative colitis
	Tocilizumab	Anti IL-6	Romatoid artrit, dev hücreli arterit, oto inflamatuvar durumlar
	Sarilumab	Anti IL-6	Romatoid artrit, dev hücreli arterit, oto inflamatuvar durumlar
	Eculizumab	Anti kompleman 5	Paroksismal nokturnal hemoglobinüri, atipik hemolitik üremik sendrom (HUS)
	Rituximab	Anti CD-20	Non-Hodgkin’s lenfoma, KLL, romatoid artrit, vaskülit, otoimmün cilt hastalıkları
	Belimumab	B lenfosit büyüme faktörü (BAFF) inhibitörü	Sistemik lupus eritematozis (SLE)
	Secukinumab	Anti-IL-17	Psöriatik artrit, ankilozan spondilit
	Ixekizumab	Anti-IL-17	Psöriatik artrit, ankilozan spondilit
	Brodalumab	Anti-IL-17	Psöriatik artrit, ankilozan spondilit
	Guselkumab	Anti IL-23	Psöriazis
	Ustekinumab	Anti IL-12	Psöriazis, psöriatik artrit, Crohn hastalığı
	Mepolizumab	Anti IL-5	Eozinofilik astım, diğer eozinofil ilişkili sorunlar
	Resluzumab	Anti IL-5	Eozinofilik astım, diğer eozinofil ilişkili sorunlar
	Benralizumab	Anti IL-5	Eozinofilik astım, diğer eozinofil ilişkili sorunlar
	Dupilumab	Anti IL-4	Atopik dermatit, astım
	Omalizumab	IgE hedef alanlar	Ürtiker, astım
	Vedolizumab	Anti lenfosit α4β7	İnflamatuvar bağırsak hastalığı

 

İmmun supresif ilaçlar, otoimmun hastalıklar, otoinflamatuvar hastalıklar, otoinflamatuvar alevlenme ile giden durumlar (hemofagositik sendrom vb), kanser ve organ transplantasyon vakalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Özellikle romatoid artrit, seronegatif artritler, sistemik lupus eritematozis, inflamatuvar barsak hastalığı, periyodik ateş sendromları ve vaskülitlerde kullanılmaktadır. Bu konuların uzmanlarınca başlanıp takip edilmekle birlikte ciddi etkileşimleri ve çoklu yan etkileri olması sebebi ile tüm İç Hastalıkları uzmanları tarafından bilinmelerini gerektirmektedir.

En belli başlı yan etkileri infeksiyonlar, kardiyovasküler sorunlar, sitopeni ve malignitelerdir. Bu tedavilere başlarken tedbirli olunmalıdır. Aksi taktirde mortalite ile sonuçlanabilecek istenmeyen etkiler gelişebilmektedir.

Yan etkiler:

1.      1.İnfeksiyonlar

İnfeksiyon riski immunsupresyonun şiddeti ile doğru orantılıdır. Toplumdan edinilen infeksiyon riskinde artış yanısıra opportunistik infeksiyon riski de belirgin olarak artmaktadır. Bunlar içinde özellikle tuberküloz, viral infeksiyonlar (CMV, EBV, Hepatit B ve C, Herpes virüs infeksiyonları, HIV, vb.), fungal infeksiyonlar (candidiazis, aspergillus, cryptococcus) ve pnömosistis jirovecii sayılabilir. Hastalar ağır dissemine infeksiyon tablosuyla başvurabileceği gibi atipik klinik tutulum şekli ile de gelebilir. Riskli hastalara aşılama yapılabilir. Yine tüberküloz riski veya özgeçmişi varlığında proflaksi uygulanabilir. Hepatit B taşıyıcılarına antiviral ajanlar tedavi süresince verilebilir.

 

.      2.Kanser

İmmunsupresif tedavi alacak hastaların kanser riski açısından detaylı taranması ve tedavi esnasında da belli aralıklarla yeniden değerlendirilmeleri gerekir. Bu yılda bir defa olabilir. Özellikle Dünya Sağlık Örgütünün de önerdiği gaitada gizli kan, mamografi ve servikal smear düzenli aralıklarla yapılmalıdır.

 

3.      3.Sitopeniler

Steroidler lökositoza sebep olsa da lenfopeni yaparlar. Diğer immunsupresif ajanlar kemik iliği supresyonu ile her tür hücre sayısında düşüşe sebep olabilirler. Tedavi öncesinde hücre sayılarında düşüklük tespit edildiğinde sebebi araştırılıp önlemler alınmalıdır.

 

4.       4.Kardiyovasküler sorunlar

Otoimmun hastalıklarda en önemli mortalite ve morbidite sebeplerinin başında kardiyovasküler hastalıklar gelmektedir. Özellikle glukokortikoidler ve kalsinörin inhibitörlerin metabolik bozukluklar yönünde ciddi yan etkileri olabilmektedir. Yine bu grup ilaçlar serum elektrolit düzeylerinde yaptıkları ciddi düzensizlikler (hipernatremi, hiperpotassemi, vb.) sonucu ölümcül aritmiler yapabilmektedir.

 

ÇEŞİTLİ İLAÇ GRUPLARI VE DİKKAT EDİLMESİ GEREKEN DURUMLAR

1. Glukokortikoidler

Glukortikoidlerin kullanımı sırasında hipertansiyon, hızlanmış ateroskleroz, inme ve myokard infarktüsü, kilo alımı, hiperlipidemi, insülin direnci ve diyabet, kemik metabolizma bozuklukları (osteoporoz ve kırıklar), elektrolit imbalansı ve katarakt gelişebilir. Riskli hastalarda doz modifikasyonları veya alternatif tedavi yöntemleri düşünülebilir. Hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı ve kalp yetersizliği olanlarda sıvı kısıtlaması, diyabetli hastalarda uygun diyet programları, kilolu hastalarda diyet ile kilo azaltılması, osteoporozlu kişilerde (özellikle 65 yaş üstü bireylerde) günlük kalsiyum, fosfor ve D vitamini ihtiyaçlarının karşılanması yanısıra bifosfonat tedavisi, osteomalasi olanlarda D vitamini replasman tedavisi başlanması önerilmektedir. Osteoporoz ve osteomalasi varlığında bifosfonat tedavisinden önce D vitamini replasman tedavisi yapılmalıdır. Tüm hastalarda arteryal tansiyon ile kan şekeri takibi yapılmalıdır. Gebelerde güvenle uygulanabilmektedir.

 

2. Azotiopurin

İmmunsupresif ilaçların genel yan etkileri dışında azotiopurin kullananlarda özellikle cilt kanserleri açısından dikkatli olunmalıdır. Inflamatuvar barsak hastalığı olanlarda akut pankreatit görülme sıklığı artmıştır. Diğer bir purin analoğu olan allopurinol gibi ksantin inhibitörleri ile kullanıldığında metabolizması yavaşlar ve serum düzeyleri yükselir. Warfarin, serum düzeyini düşürür. Ciddi sitopeniler yapabileceği unutulmamalıdır. Gebelik ve laktasyonda önerilmemektedir. Teratojenik etkileri vardır. Siklosporin ile birlikte kullanıldığında siklosporin serum seviyelerini arttırabilmekte ve toksisite riski ortaya çıkmaktadır.

 

3. Siklofosfamid

Alkalizan ajan olan siklofosfamid, immun sistem elemanları DNA segmentlerine alkil grubu bağlamakta ve bu yolla hücre sayılarını azaltmaktadır. Hastalık modifiye edici ilaçların (DMARD) tedavide yetersiz kaldığı durumlarda veya ciddi hastalık aktivitesinin ortaya çıktığı hallerde yüksek doz aralıklı uygulamalar şeklinde kullanılmaktadır. Ciddi romatoid artrit, SLE ve vaskülitlerde, özellikle hayati organ veya doku tutulumları olduğunda, yüksek doz bolus (pulse) uygulamalar yapılır. Ciddi GIS yan etkileri, kemik iliği supresyonu ve hemorajik sistit (oral veya i.v. yüksek miktarda sıvı alımı yanısıra MESNA ile engellenebilir) akılda tutulmalıdır. Kanser riski (en çok mesane kanseri) bu tedavi ile artmaktadır. Uygunsuz ADH, ağız yaraları, hematolojik maligniteler diğer önemli yan etkilerindendir.

 

4. Metotreksat

En önemli yan etkileri bulantı, kusma ve ishal, sitopeniler ve infeksiyon artışıdır. Folat eksikliği oluşabileceğinden birlikte folat alınır. KBY hastalarında yan etkileri artmakta, ölümcül sitopenilere sebep olabilmektedir. Hipersensitivite pnömonisi ve hepatotoksisite yapabilir.

 

5. Kalsinörin inhibitörleri (Siklosporin, takrolimus)

Bu grup ilaçların otoimmun hastalıklardaki kullanım dozu transplantasyona kıyasla düşüktür, dolayısıyla yan etkileri daha azdır. Doza bağlı nefrotoksisite takip edilmelidir. Böyle bir durumda ilaç sonlandırılır. Hipertansiyon, hiperlipidemi, kilo alımı, hiperglisemi ve hiperürisemi yapmaktadır. Glukoz intoleransı veya diyabeti olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Hipertansiyon varlığında kalsiyum kanal blokerleri tercih edilmelidir. Kısa aralıklarla hastaların kan şekeri, arteryal tansiyon, serum elektrolitleri, lipidleri, kreatinin ve ürik asit düzeyleri takip edilmelidir.

 

6. OKT-3

Akut organ transplantasyonu rejeksiyonlarında tedavi olarak verilebilmektedir. T hücre CD3 reseptörlerine bağlanarak hücrenin apoptozise gitmesine neden olmaktadır. Kontrolsüz kalp yetersizliği ve hipertansiyon varlığında verilmemelidir. Gebelik ve laktasyonda kullanımı önerilmemektedir.

 

7. Mikofenolat

Lenfositlerin çoğalması sırasında genetik materyalin çoğalması için inozin monofosfat dehidrogenaz enzimine ihtiyaç vardır. Mikofenolat bu enzimi inhibe etmektedir. Otoimmun hastalıklarda ve transplantasyonda kullanılabilmektedir. GIS ve hematolojik yan etkileri görülebilmektedir. Ciddi invazif CMV infeksiyonlarına sebep olabilir. Post-transplant malign hastalık gelişimi konusunda oldukça güvenli bulunmuştur.

 

8. IL-2 reseptör antagonistleri (basiliksimab, daklizumab)

Bu grup ilaçlar T hücre proliferasyonunu engellemektedir. Organ transplantasyonunda kullanılmaktadır. En önemli yan etkileri GIS sorunlarıdır. İnfeksiyon ve malignite riski plasebo ile eşit bulunmuştur.

 

9. Anti TNF alfa Antikorlar (infliksimab, adalimumab, golimumab, vb.)

Seronegatif artritler, romatoid artrit ve inflamatuvar barsak hastalığında kullanılmaktadır. Ciddi infeksiyonlar (özellikle tbc riski artmakta), sitopeniler, anemi, karaciğer hasarı, hepatit B ve tuberküloz reaktivasyonu ve malignite riskini arttırmaktadır.

 

10. Leflunomid

Özellikle romatoid artrit ve psöriatik artritte kullanılmaktadır. Primidin sentez inhibitörüdür. Daha az sıklıkta diğer otoimmun hastalıklarda da kullanılabileceğine dair yazılar mevcuttur ve halen çalışma yapılmaktadır. Ciddi karaciğer hasarı yapabilir. Kronik karaciğer hastalığı ve kronik/akut böbrek yetersizliğinde verilmemelidir. Orta-ciddi bakteri, viral ve fungal infeksiyonlar varlığında verilmemelidir. Diğer immunsupresiflerle ortak yan etkileri bulunmaktadır. Farklı olarak interstisyel akciğer hastalığı yapabilir.

 

11. Sirolimus

mTOR inhibisyonu ile etki etmektedir. Organ transplantasyonunda kullanılmaktadır. Azotiopurinden daha etkili, siklosporinden daha az etkilidir. Nefrotoksisite yapabilir. Kalsinörin inhibitörleriyle kullanıldığında metabolik yan etki riski artmaktadır. Fokal segmenter glomerulonefrit ve proteinüri yapabilir. İnterstisyel pnömoni, pulmoner fibrozis, BOOP, pulmoner alveolar kanama yapabilir. Demir kullanımını bozarak mikrositer anemi yapabilir. Herpesvirus riski artarken, CMV virus infeksiyonları kontrol grubundan düşük bulunmuştur.

 

12. Alemtuzumab

CD52 lenfoid hücrelerde görüldüğünden, anti CD52 tedavisi ile lenfoid grup hücrelerin tamamında sayıca azalma gerçekleşir. Organ transplantasyonunda kullanılmaktadır. Diğer immunsupresiflere göre yan etki insidansı düşüktür. Kronik rejeksiyondan çok akut rejeksiyonda kullanılır. İnfeksiyon ve malgnite gelişim riski tespit edilmemiştir. ITP yapabilir.

 

 

13. Etanercept

TNF-alfa ile etkileşerek direkt inhibisyonunu yapmaktadır. Romatoid artrit ve seronegatif artritlerde etkilidir. Ciddi enfeksiyon riski nedeni ile FDA tarafından blackbox a alınmıştır. Anemi ve kalp yetersizliğine sebep olabilir. Lupus benzeri sendrom yapabilir.

 

14. Anakinra

Periyodik ateşte kullanılmakta, bunun yanısıra romatoid artritte kartilaj destrüksiyonunun engellenmesinde kullanılmaktadır. Malignite varlığında, nötropenide ve ileri evre böbrek yetersizliğinde kontraendikedir. Aktif tuberküloz varlığında verilemez. Gebelik için insan çalışması yok, hayvan deneylerinde önemli sorun tespit edilmemiş. Laktasyon sırasında verilmemelidir. Nötropeni yapabilmekte. TNF blokerleriyle verilmemelidir. İnfeksiyon ve malignite riskinin ciddi anlamda arttığı tespit edilmiştir.

 

15. Poliklonal antikorlar

Heterojen poliklonal antikorlar tavşan veya at plazmasından elde edilmekte, genel olarak T lenfosit fonksiyonlarını ve sayısını azaltmaktadır. Böylece hücre kaynaklı immunite baskılanmış olur. Bu yolla graft rejeksiyonu, graft versus host hastalığı, gecikmiş hipersensitivite reaksiyonu engellenebilir. Diğer taraftan aplastik anemide de kullanılabilmektedir. Yalnız bu denli geniş supresyon ciddi viral infeksiyonlara sebep olabilir.

 

16. Anti T hücre reseptör Ab (Muromonab-CD3)

T hücre proliferasyonu ve aktivasyonuna engel olur. Güçlü bir immunsuppresif ajandır. TCR/CD3 kompleksine bağlanır. Özellikle transplant hastalarında tedavi veya proflaksi amacıyla kullanılmaktadır.

 

 

17. Interferon

IFN beta ve IFN gamma, T helper hucre ve monosit aktivasyon engellenmesi yoluyla etki eder.

 

18. Rituksimab

Anti CD20 Ab; B lenfositleri üzerinde yeralan CD20 e karşı Ab lardır. Bu sayede B hücre çoğalması ile seyreden otoimmun hastalıklar, transplantasyon vakaları ve lenfoproliferatif hastalıklarda B hucre populasyonunu azaltmak amacıyla kullanılır. Lenfoma ve lösemiler, romatoid artrit, SLE, Wegener granulomatozis ve diğer bazı vaskülitler, multipl skleroz, immun hemolitik anemiler, vb kullanılabilmektedir.