Kanserli Hastada Anoreksi-Kaşeksi Sendromu
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları AD
Giriş
Kanser ve Kaşeksi
Kanser hastalarının başvuru
sırasında ifade ettikleri başlıca sorunları halsizlik-yorgunluk, ağrı, kilo
kaybı, iştahsızlık, bulantı-kusma ve nefes darlığıdır. Bunlar tümörün yarattığı
hiperkatabolik süreç dışında tümörün kendisi ve vücut tarafından üretilen
birtakım faktörlere bağlıdır. Kanserli olguların %30-80’inde hastalık seyri
içinde kilo kaybı ortaya çıkar (Inui A., CA Cancer J
Clin., 2002). Kilo kaybı miktarı ve gelişim süresi, etkilenen dokuya,
tümör tipine, büyüklüğüne ve çoğalma hızına göre değişiklik gösterir. Mide ve
pankreas tümörlerinde kilo kaybı çok hızlıdır. Hasta çoğunlukla ileri evrede
aşırı kilo kaybı ile başvurur. Bunları akciğer, prostat ve kolon tümörleri
izler. Hastalık evresi kilo kaybı ile paralellik gösterir.
Tümör hücreleri tarafından
salınan proteoliz tetikleyici faktör ve lipid mobilize edici faktör
hiperkatabolik süreç içinde aşırı kas yıkımına ve lipolize sebep olmakta, vücut
tarafından aşırı sentez edilen sitokinler (TNF-alfa, IL-1, IL-6) buna katkıda
bulunmaktadır (Şekil 1). Akciğer kanserli olgularda IL-6 düzeyi ile hastalık
evresi, akut faz cevabı ve malnütrisyon durumu arasında korelasyon tespit
edilmiştir (Martín F. et.al., Cytokine. 1999). TNF-alfa,
redükte oksijen ürünleri, redükte glutatyon ve vitamin E düzeyleri ile
anoreksi-kaşeksi sendromu gelişimi arasında ilişki bulunmuştur (Fortunati N. et
al., Oncol Rep. 2007). Kilo kaybı >%10
olanlarda diğerlerine göre dolaşan TNF düzeyleri daha yüksek, serum albumin ve
IGF-1 düzeyleri ise daha düşük bulunmuştur (Simons JP, et al., Clin Sci (Lond). 1999). Anoreksi-kaşeksi sendromu ile
PTHrP düzeyleri arasında ilişki tespit edilmiş, PTHrP’in nötralize edildiği
durumda kilo kaybının durduğu, kilo alımının olduğu anlaşılmıştır (Iguchi H, et
al., Int J Cancer. 2001). Normal bireylerde
olduğu gibi enerji ihtiyacı arttığında başlangıçta glukoz depoları
kullanılmakta, depolar boşaldığında proteoliz ve lipoliz ile glukoz döngüsü
başlatılmakta (glukoneogenez) ve kas yıkımı ve kilo kaybı ortaya çıkmaktadır.
Serum CRP, fibrinojen, alfa-1 antitripsin ve seruloplazmin düzeyleri artarken,
albumin, prealbumin ve transferrin azalmaktadır. Vücut yağ dokularından sentez
edilen leptin iştah azalması ve istirahat halinde enerji tüketiminde artamaya
sebep olurken gastrointestinal sistemde sentez edilen ghrelin ise aksi yönde
etkili olmaktadır. Bu iki peptid hipotalamus üzerindeki reseptörleri
vasıtasıyla etkili olmaktadırlar. Kanserli olgularda hipotalamik reseptör
düzeyinde direnç geliştiği ileri sürülmekte, böylece enerji ihtiyacındaki
artışa karşılık iştah artışı olmamaktadır.
Kanser hastalarında kilo kaybının
en önemli sebeplerinden biri gıda alımında azalmadır. Buna birçok faktör sebep
olmaktadır; iştahsızlık (tümör yükü, tedavi, depresyon), erken doygunluk hissi
(GIS ), diğer GIS
semptomları (bulantı, kusma), odinofaji (mokozit, fungal/viral özofajit), ağız
kuruluğu, disfaji, çiğneme güçlüğü, günlük yaşam aktivitesinde azalma sonucu
gıdalara ulaşamama, ağrı ve hayat kalitesinde bozulma. Özellikle
gastrointastinal sistemi ilgilendiren tümörlerde kötü ağız hijyeni, dişlerde
eksilmeler, yer kaplayıcı lezyon ile hastalık seyrinde ortaya çıkan veya
kullanılan tedaviye bağlı (radyoterapi akut/kronik etki, kemoterapi-mukozitis)
yan etkiler sonucu iştahsızlık görülebilmektedir. Diğer taraftan günlük enerji
ihtiyacında artış olduğuna dair başta çıkan yazılara karşın sonradan yapılan
çalışmalar bu bilgiyi doğrular nitelikte olmamıştır. Kanserli olgularda
istirahat enerji ihtiyacının sağlıklı bireylere göre arttığına dair kesin
kanıtlar yoktur. Bir çalışmada kilo kaybı olan ve olmayan kanserli olgularda
istirahat enerji tüketimi karşılaştırılmış, fark bulunmamıştır (Johnson G, et
al., Nutrition, 2008).
GIS kanserli olgular ile sağlıklı bireylerin
istirahat enerji tüketimleri (İET) benzer bulunurken, pankreas ve akciğer
kanserli vakalarda bu değerlerin yükselebildiği anlaşılmıştır. Halbuki total
enerji tüketimlerinin sağlıklı bireylere göre düşük kaldığı bulunmuştur. Küçük
hücreli akciğer kanserli olgularda kemoterapi ve/veya cerrahi rezeksiyon
sonrası İET’de azalma olduğu tespit edilmiştir. Diğer taraftan, Heber ve
arkadaşları non-kaşektik akciğer kanserli olguların İET değerlerini sağlıklı
bireylerde beklenen düzeylerde bulmuşlar, fakat yorumlarında bu hastalarda
normal değerlerin dahi hipermetabolik durumu işaret ediyor olabileceğinin
altını çizmişlerdir (Heber D, et al., Cancer Res, 1996).
Kanser, karbonhidrat, lipid ve
protein metabolizmasında birtakım değişikliklere sebep olmaktadır. İnsülin
duyarlılığında azalma ile birlikte bozulmuş glukoz toleransı gelişmekte,
glukoneogenez artmakta ve serum laktat süzeyi yükselmektedir. Lipoliz artmakta
ve serum trigiserid düzeyleri yükselmekte ve lipoprotein lipaz aktivitesi azalabilmektedir.
Ubiquitin-proteozom yolu vasıtasıyla aşırı sekrete edilen proteoliz indükleyici
faktör aşırı protein yıkımına sebep olmakta, bunun sonucu negatif nitrojen
dengesi oluşmaktadır (Camps C, et al., Support Care Cancer, 2006).
Kanser tedavi modaliteleri de
kaşeksiye sebep olabilmektedir. Özellikle baş boyun bölgesini ilgilendiren
radyoterapi sonrası akut veya kronik dönemde ortaya çıkan değişiklikler sonucu
malnütrisyon gelişmektedir. Batına yönelik radyoterapi uygulamalarında ishal,
malabsorpsiyon, stenoz ve fistül gelişebilir. Cerrahi rezeksiyon sekonder
malabsorpsiyona sebep olabilmektedir. Pankreas cerrahisi sonucu pankreas
egzokrin ve endokrin yetersizliği ortaya çıkabilir. Bu hastalarda kullanılan
kemoterapötik ilaçların yan etkilerine bağlı malnütrisyon gelişebilir. Küçük
hücreli akciğer kanseri olgularında kullanılan ilaçlardan vinkristin, sisplatin
ve etoposid bulantı-kusma, karaciğer toksisitesi ve renal tubulopatiye sekonder
elektrolit imbalansı (sisplatin) yapıp malnütrisyona yol açabilirler. Küçük
hücre dışı akciğer kanserinde sisplatin ve dosetaksel benzer sebeplerle
malnütrisyon yapabilir.
Tanı
Kanser hastalarında klinik
bulgular varlığında anoreksi-kaşeksi sendromu düşünülmeli ve hızla tedavi
edilmelidir (Şekil 2). Daha önemlisi hasta bu duruma ulaşmadan çok daha önce
malnütrisyon tespit edilmeli, hatta nütrisyonel risk altında olan hastaların
saptanabilmesi için tarama yapılmalıdır. Günümüzde nütrisyon taraması NRS-2002
(Nutrition Risk Screening) skorlama sistemi ile yapılabilmektedir (Kondrup J,
et al., Clin Nutr, 2003) (Şekil 3). Hastanınn yaşı, nütrisyonel durumu ve
klinik hastalık tanıları skorlanır. Toplam skor ≥3 olanlarda nütrisyonel risk
varlığından sözedilir. Malnütrisyon riski tespit edildiğinde Subjektif Global
Değerlendirme gibi daha detaylı bir testle nütrisyonel durum
değerlendirilebilir. Malnütrisyonun değerlendirilmesinde plazma prealbumin
düzeyinden faydalanabileceğine dair veriler mevcuttur. Plazma yarı ömrü 2-3 gün
olduğundan, son dönemde alınan gıda miktarı hakkında önemli bilgi verir.
Prealbumin düzeyi 0.17 g/dl üzeri normal kabul edilmekte, 0.17-0.10 g/dl
arasında artmış risk, <0.10 g/dl ciddi malnütrisyon riski varlığı kabul
edilmektedir. Diğer taraftan akut faz reaksiyonu yaratan çeşitli kronik
hastalıklar, akut inflamatuvar olaylar, infeksiyonlar ve travma gibi klinik
durumlar plazma düzeylerini düşürebilir (Myron JA, et al., Clin Chem Lab Med,
2007 & Shenkin A, Clin Chem, 2006). Bu sebeple diğer
akut faz reaktanları ile birlikte değerlendirilmeli, tanıdan ziyade
malnütrisyonun tedavisi sırasında takip kısmında kullanılmalıdır.
Tedavi
Nütrisyonel destek tedavisi
verilecek hastalarda önce günlük enerji ihtiyacı hesaplanır. Bunun için
hesaplama yöntemi (Harris Benedict Formülü + Stres Faktörü + Aktivite Faktörü)
(Şekil 4) veya indirekt kalorimetre ile istirahat halindeki enerji tüketimi
objektif olarak hesaplanır (O2 tüketiminden yola çıkılarak). Kalori
ihtiyacı ve mevcut klinik duruma göre uygun suplement ürünü ve verilecek yol
seçilir (Şekil 5). Oral veya enteral yolla beslenemeyen veya enteral yolla
verilen ürün miktarının 7 günden fazla süreyle yetersiz kaldığı durumlarda
parenteral yolla nütrisyonel destek tedavisi uygulanır. Sonuçta günlük kalori
hedefine ulaşılması hastaların sağkalım sürelerinde anlamlı artış sağlamaktadır
(Bozzetti F, et al., Clin Nutr, 2009). Bunun dışında kanserli vakalarda çokça
görülen semptomlara ve duygudurum bozukluklarına yönelik tedavilerle (ağız
bakımı, anti-emetik, analjezik, antibiyotik, anti-depresif) oral alım imkanı
artırılabilir (Şekil 5). Suplement ürünü; standart ürünler, enerji ürünleri,
yüksek protein, MCT (middle-chain triglycerides), glutamin içerikli olanlar ve
immunnütrisyon (ω-3 FA, RNA
ve arginin) ürünlerinden seçilir. Diğer destek tedavileri arasında metoklopramid,
5-HT3 antagonistleri, siproheptadin, kortikosteroidler, megestrol asetat
(progestagen) ve kannabinoid (dronabinol) sayılabilir. Son yıllarda yapılan
araştırmalar sonucu yeni tedavi seçeneklerinden bahsedilmektedir; Makrolid
antibiyotikler, sitokin inhibitörleri, talidomid ve pentoksifilin. Son yıllarda
bu konuda çıkan 50’den fazla çalışmanın incelendiği bir derlemede anoreksi
tedavisinde steroid ve progestinlerin anlamlı katkı sağladığı ifade edilmiştir
(Yavuzsen T, et al., J Clin Oncol, 2005). Akciğer kanseri fare modeli ile
yapılan bir çalışmada melanokortin-4 reseptör antagonistlerinin tümöre bağlı
kaşeksiyi durdurduğu bulunmuştur (Chen C, et al., Bioorg Med Chem, 2008). Diğer bir
çalışmada tek başına ω-3 FA
ile ω-3 FA+selekoksib alan
hastalarda öncesine göre kilo artışı ve akut faz cevabında gerileme tespit
edilmiş, bu cevap ω-3
FA+selekoksib alan grupta daha belirgin olmuştur (Cerchietti LC, et al., Nutr Cancer, 2007). İki
hafta oral megestrol asetat ile hastaların %95’inde iştah artışı sağlanmıştır (Tomiska
M, et al., Neoplasma, 2003).
İmmunnütrisyon ürünlerinden glutamin, bağışıklık sistemi hücreleri için enerji
substratı olmasının yanısıra lenfosit proliferasyonu ve lenfosit ile
makrofajlar sitokin sentezinde kullanıldığı bilinmektedir. Bunların dışında DNA
ve RNA sentezinde kullanılmakta, IL-8 ve TNF üretimini baskılamakta, makrofajların
fagositoz yeteneğini arttırmakta, anti inflamatuvar faktörlerin sentezini
arttrımakta (IL-10), oksidatif strese karşı organizmanın cevabında rol almakta
ve barsak mukozal bütünlüğünün sağlanmasında katkıda bulunmaktadır. Yetersizliğinde
kas yıkımı hızlanır, immun modulasyon bozulur ve stres varlığında yaygın organ
hasarları orataya çıkar. Bir diğer immun nütrisyon ürünü arginindir. Kanserli
olgularda kullanımı konusunda halen netlik kazanmamış veriler bulunmaktadır.
- Inui A. Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome: Current
Issues in Research and Management. CA Cancer J
Clin. 2002, 52, 72-91
- Martín F, Santolaria F, Batista N, Milena A,
González-Reimers E, Brito MJ, Oramas J. Cytokine levels (IL-6 and
IFN-gamma), acute phase response and nutritional status as prognostic
factors in lung cancer. Cytokine. 1999, 11,
80-86
- Fortunati N, Manti R, Birocco N, Pugliese M,
Brignardello E, Ciuffreda L, Catalano MG, Aragno M, Boccuzzi G.
Pro-inflammatory cytokines and oxidative stress/antioxidant parameters
characterize the bio-humoral profile of early cachexia in lung cancer
patients. Oncol Rep. 2007,18,1521-1527.
- Simons JP, Schols AM, Buurman WA, Wouters EF.
Weight loss and low body cell mass in males with lung cancer: relationship
with systemic inflammation, acute-phase response, resting energy
expenditure, and catabolic and anabolic hormones.
Clin Sci (Lond). 1999, 97, 215-223.
- Iguchi H, Onuma E, Sato K, Sato K, Ogata E.
Involvement of parathyroid hormone-related protein in experimental
cachexia induced by a human lung cancer-derived cell line established from
a bone metastasis specimen. Int J Cancer.
2001, 94, 24-7.
- Knox LS, Crosby LO, Feurer ID, et al. Energy
expenditure in malnnourished cancer patients. Ann Surg 1983, 197, 152-162
- Johnson G, Salle A, Lorimier G, et al., Cancer
cachexia: measured and predicted resting energy expenditures for
nutritional needs evaluation.
Nutrition. 2008, 24, 443-450
- Heber D, Chlebowski RT, Ishibashi DE, et al.,
Abnormalities in glucose and protein metabolism in non-cachectic lung
cancer patients. Cancer Res. 1996, 42, 4815-4819
- Chen C, Tucci FC, Jiang W, et al. Pharmacological
and pharmacokinetic characterization of 2-piperazine-alpha-isopropyl
benzylamine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists. Bioorg Med Chem. 2008, 16,
5606-5018
- Cerchietti LC, Naviganti AH, Castro MA. Effects of
eicosapentaenoic and docosahexaenoic n-3 fatty acids from fish oil and
preferential Cox-2 inhibition on systemic syndromes in patients with
advanced lung cancer. Nutr
Cancer. 2007, 59, 14-20.
- Tomiska M, Tomiskova M, Salajka F, et al.,
Palliative treatment of cancer anorexia with oral suspension of megestrol
acetate. Neoplasma. 2003,
50, 227-233.
- Ulutin HC, Arpaci F, Pak Y. Megestrol acetate for
cachexia and anorexia in advanced non-small cell lung cancer: a randomized
study comparing two different doses. Tumori. 2002, 88, 277-280
- Sakamoto M, Mikasa K, MajimaT, et al.,
Anti-cachectic effect of clarithromycin for patients with unresectable
non-small cell lung cancer. Chemotherapy.
2001, 47, 444-451
- Yavuzsen T, Davis MP, Walsh D,
LeGrand S, Lagman R. Systematic review of the treatment of
cancer-associated anorexia and weight loss. J Clin Oncol 2005;23:8500 –11.
- Bozzetti F, Arends J, Lundholm K, Micklewright A, Zurcher G, Muscaritoli M; ESPEN. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: non-surgical oncology. Clin Nutr 2009; 28: 445-54.
- Myron JA, Merlini G, Sheldon J and Ichihara K. Scientific Division Committee on Plasma Proteins (C-PP), International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (IFCC). Clinical indications for plasma protein assays: transthyretin (prealbumin) in inflammation and malnutrition. Clin. Chem. Lab. Med. 2007; 45(3): 419-26
- Shenkin A. Serum prealbumin: Is it a
marker of nutritional status or of risk of malnutrition? Clin. Chem. 2006;
52(12), 2177-9.
- Kondrup J, Allison SP, Elia M, Vellas B and Plauth M. ESPEN guidelines for nutrition screening 2002. Clin. Nutr. 2003; 22(4): 415-21.
- Camps C, Iranzo V, Bremnes RM, Sirera R.
Anorexia-Cachexia syndrome in cancer: implications of the
ubiquitin-proteasome pathway. Support Care Cancer 2006; 14: 1173-83.
0 yorum:
Yorum Gönder