4 Haziran 2018 Pazartesi

Yaşlanma, Uzun Yaşam ve Mikrobiota

Yaşlanma, Uzun Yaşam ve Mikrobiota
Prof Dr Bülent SAKA

2010 verilerine göre tüm dünyada yaşlı (65 yaş ve üzeri) sayısı nüfusun yaklaşık %8’ini oluşturmaktadır. Oran gelişmiş ülkelerde daha çokken, gelişmemiş ülkelerde ise çok azdır (%16 vs %3) (1). Ülkemizde gelişen sağlık olanakları sayesinde  yaşlı sayısı gün geçtikçe artmaktadır. 1985’te yaşlı bireyler tüm toplumun %4.2’sini (2.2 milyon) teşkil ederken bu oran bugün %8.3 (6.5 milyon) seviyelerindedir (T.C. Başkabanlık Türkiye İstatistik Kurumu Haber Bülteni 2016).Yaşlılık kronolojik yaşa göre tanımlanmıştır (Tablo 1). Kronolojik olarak 65 yaş ve üstü yaşlılığın başladığı eşik süre olarak kabul edilse de kişinin performansının göstergesi olan biyolojik yaş kavramı daha farklı nitelendirilmektedir. Biyolojik yaşı komorbiditeler, fiziksel performans ve bunla ilişkili kas kitlesi ve gücü (sarkopeni), günlük yaşam aktiviteleri, enstrümental günlük yaşam aktivitesi, bağımlılık, kırılganlık ve hastalık sonrası nekahat yeteneği (rezilianz) gibi faktörler belirler. 

Tablo 1:
Yaş aralığı
Tanımlanması
18-64
Yetişkin
65-74
Genç ileri yaş
75-84
Orta ileri yaş
85 ve üstü
İleri yaşlılık (oldest old)
95-99
Presenteranian
100-109
Senteranian
110+
Süper senteranian

İnsan ömrü genetik ve çevresel birçok etkenin bir arada olduğu karmaşık bir süreç sonucunda şekillenir ve çok az birey 100 ve üstü bir yaşa ulaşma şansını elde eder.  Bu kişilerin morbidite etkenlerinden nasıl korunduklarını anlamak için yapılan çalışmalarda insan metabolizmasının ve immünsistemin üzerindeki etkileri nedeniyle sağlıklı yaşlanmanın ana belirleyicilerinden olduğu düşünülen İnsan bağırsak mikrobiyotası (İBM) önemli yer tutmaktadır. İBM ağırlıklı olarak bakterilerden oluşur ve insan sağlığı İBM ile insan vücudu arasında kurulan homeostatik ilişkiyle yakından ilişkilidir. Sağlıklı İBM yapısı bozulduğunda gelişen disbiyozis obezite, Parkinson, kanser gibi birçok hastalıkla ilişkilendirilmiştir (2).
Türkiye’de 2014 itibari ile doğum sırasında öngörülen yaşam süresi erkekte 75.3 yıl, kadında ise 80.7 yıldır. Aynı araştırmada 65 yaşındaki bir bireyde beklenen ortalama ömür süresi erkekte 16.2 yıl kadında 19.4 yıl bulunmuştur (T.C. Başkabanlık Türkiye İstatistik Kurumu Haber Bülteni 2014).
Kronik hücresel yaşlanma ile ilgili çeşitli hipotezler bulunmaktadır. Bunlar içinde en önce bilineni telomerhipotezidir. Somatik hücreler bölündükçe telomer boyunun kısaldığı anlaşılmış ve apoptozun gerçekleştiği görülmüştür. Uzun telomer varlığının uzun ömür ile ilişkili olduğu saptanmıştır. İkincisi mitokondri hipotezidir. Yaşlanan hücrelerin mitokondri sayısı artmakta, bu mitokondrilerin senescent associated secretory phenotype (SASP) taşıdığı bulunmuştur. Hücrelerdeki SASP aktivitesi azaltıldığında ise hücrelerin daha genç görünüme kavuştuğu tespit edilmiştir (3). Bu konudaki üçüncü hipotez başlığı barsak mikrobiyotasıçeşitliliğidir. Barsak mikrobiyotası çeşitliliği bağışıklık sistemi ve inflamasyonla yakından ilişkilidir. İleri yaşla birlikte ortaya çıkan inflamatuvar sitokin artışının (inflammagingmikrobiota ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (4) (Şekil 1)

Şekil 1: Barsak mikrobiotasıimmun cevap ve inflamasyon(Nikoletopoulou V, et al. Cellular and molecular longevitypathwaysthe old and the newTrends Endocr Metabol2014;25:212-23 dan alınmıştır).
Önemli bir soru, yaşlanma ile birlikte barsak mikrobiyotasındane gibi değişiklikler olduğu üzerinedir. Kostic AD ve ark. 2013 yılında yaptıkları çalışmada 3 ana bakteri ailesinden BacteroidesFirmicutes ve Acinetobacter gruplarının çocukluk çağından ileri yaşa kadar önemli değişim içine girdiğini gösterdiler. Buna göre yaşlandıkça bakteroides grubunda artış gözlenirken Firmicutes grubunda azalma olmaktadır (5). Wuve ark. batı tipi beslenme ile Bacteroides grubu bakterileri, sebze ve lifin ağırlıkta olduğu Akdeniz tipi beslenme ile Firmicutes grubu bakterileri ilişkili bulmuştur (6). Van Tongeren SP ve ark kırılgan yaşlılar üzerine yaptıkları çalışmada bu hastalarda Ruminococların arttığını ve LactobacilliPrevotella ve Faecalibacterium prausnitzii lerinazaldığını gösterdiler (7). Bartosch ve ark. Yaşlıda antibiyotik kullanımı ile Bifidobacteria ve Prevotella grubu bakterilerin azaldığı, Clostridium grubu bakterilerin arttığını gösterdiler (8). 
2016 yılında Odamaki ve ark. Yenidoğandan ileri yaşa kadar barsak mikrobiotası üzerindeki değişiklikleri incelemiş ve önceki çalışma verilerine benzer şekilde Firmicutes grubu bakterilerde azalma, Bacteroides grubu bakterilerde artış, Actinobacteria da azalma,  Proteobacteriada artış tespit ettiler (9). O’Toole PW ve ark tarafından yapılan Eldermet Cohortçalışması kısa değerlendirmesinde, kırılgan yaşlılarda Bacteroides grubunda artış olduğu bulundu. Barsak mikrobiotasında oldukça fazla farklılıklar tespit edildi ve dietmobilite, ilaçlar, yaşadığı ortam (ev, bakımevi) gibi çevresel etmenlerin bu farklılıkta rolü olduğu ifade edildi (10). İleri yaşla birlikte en çok etkilenen bakteri  generası Prevotellagrubudur. Bakımevinde uzun süre kalanlarda belirgin azaldığı bulunmuştur. 
Son yıllarda yapılan çalışmalarda, barsak mikrobiotası ile beyin arasında direkt bir ilişkiden söz edilmektedir, ve buna beyin-barsak aksı denilmektedir (11). Buna göre bu aks içerisinde seratonin üretimi ve beyine ulaştırılması, inflamasyon ve açığa çıkan sitokinlerin merkezi sinir sitemine etkisi, bazı bakterial son ürünlerin beyine etkileri  (yağ asitleri, 5-HT öncüsü moleküller, GABA), Vagus siniri üzerinden etkileşim ve adrenerjik sinir hücreleri barsak etkileşimi mevcuttur. Barsak mikrobiota değişiminde bu yolaklar etkilenmektedir. 
Rampelli ve ark. sentenarianlarda mikrobiota özelliklerini incelemiş, bu kişilerde kısa zincirli yağ asidi metabolizmasının azalmakta olduğu, aromatik aminoasit katabolizmasının arttığı ve patobiontanın (proinflamatuvar sitokin salgılatan bakteriler) azaldığını bulmuşlardır (12). Çok yakında Park ve ark. Şehirde yaşayanlar ve uzun ömürlülerin yaşadığı köylerdeki yaşlıları mikrobiota çeşitliliği açısından değerlendirmişlerdir (13). Ön önemli farklılık, prevotella cinsi bakterilerin köde yaşayan uzun ömürlü kişilerde belirgin daha çok oluşudur. Yine bu grup yaşlıda şehirde yaşayanlarla karşılaştırıldığında fekal endotoksin miktarı anlamlı daha az çıkmıştır. 
Çinde yaşayan sentenarianlar incelendiğinde, diğer yaş grupları ile karşılaştırıldığında mikrobiota bakteri çeşitliliği çok daha zengin bulunmuştur (14). Kırsal bölgelerde yaşayıp liften zengin beslenenlerde Ruminococlar fazla, Bacteroideslerdaha az bulunmuştur. Collino ve ark. Kuzey İtalya da yaşayan sentenarianlar ile çalışmış ve diğer popülasyonlara göre metabolomikler ve inflamasyon göstergeleri olan sitokindüzeylerinde ciddi farklılıklar bulmuştur (15). 
Sonuç olarak; sağlıklı yaşlanma için malnütrisyon tedavi edilmeli, diet lif içermeli, kırsal tipte beslenmeli, gereksiz antibiyotik kullanmamalı ve bu durumda lüzum halinde probiyotik desteği sağlanmalıdır. İleri yaşta mikrobiotaçeşitliliğinin önemi birçok çalışmada ortaya konulmuştur. Veriler, uzun ömürlü kişilerde PrevotellaFirmicute ve ruminococcaceae grubu bakterilerin arttığı,  lachnospiraceaebakterilerin azaldığı, Bacteroides grubu bakterilerin artışının daha sınırlı olduğunu göstermektedir. Sağlıklı uzun ömür için sadece bakteri  çeşitliliğinin ortaya konması değil, bu bakterilerin ürettiği metobonomikler ve neden oldukları sitokin üretiminin de incelenmesi gereklidir.
Kaynaklar
1. World Population Data SheetPopulation Reference Bureau (PRB), 2010, ISSN 0085-8315 (online at www.prb.org)
2. V. D’Argenio and F. Salvatore, “The role of the gut microbiome in the healthy adult status,” ClinChimActavol. 451, pp. 97–102, 2015.
3. Tamara T, Zhu Y, Deursen JV, et al. Cellular senescenceand the senescent secretory phenotypetherapeuticopportunitiesThe Journal of Clinical Investigation2013;123:966-72.
4. Nikoletopoulou V, Kyriakakis E, and Tavernarakis N. Cellular and molecular longevity pathwaysthe old andthe newTrends Endocr Metabol 2014;25:212-23.
5. Kostic AD, Howitt MR, Garrett WS. Genes Dev. 2013;27:701-718.
6. Wu GD, et al. Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science 2011;334:105-108
7. Van Tongeren SP, et al. Fecal microbiota composition andfrailtyAppl Environ Microbiol 2005;71:6438-42.
8. Bartosch et al. Characterization of bacterial communitiesin feces from healthy elderly volunteers and hospitalizedelderly patients by using real-time PCR and effects of antibiotic treatment on the fecal microbiotaApplEnviron Microbiol 2004;70:3575-81.
9. Odahmaki T, et al. Age related changes in gut microbiotacomposition from newborn to centenarian: a crosssectional study. BMC Microbiol 2016; DOI10.1186/s12866-016-0708-5
10. O’Toole PW and Jeffery IB. Gut microbiota and agingScience 2015;350:1214-1215.
11. Collins SM, et al. The interplay between the intestinalmicrobiota and the brain. Nature Reviews Microbiology2012;10:735-742
12. Rampelli S, Candela M, Turroni S, et al. Functionalmetagenomic profilling of intestinal microbiome in extreme ageingAging 2013;5:902-12.
13. Wang F, Yu T, Huang G, et al. Gut microbiotacommunityand its assemblyassociated with age and dietin chinese centenarians. J Microbiol Biotechnol2015;25:1195-1204
14. Collino S, Montoliu I, Martin FPJ, et al.  Metabolicsignatures of extreme longevity in northern Italiancentenarians reveal a complex remodeling of lipids, amino acidsand gut microbiota metabolismPLoS One2013;8 doi:10.1371/annotation/5fb9fa6f-4889-4407-8430-6dfc7ecdfbdd


0 yorum:

Yorum Gönderme