Özet
Ülkemizde ve dünyada yaşlı nüfus giderek artmaktadır. Yaşlılığın fizyolojisinin bilinmesi, yaşlı hastaların değerlendirilmesi ve bakımı önem kazanmaktadır. Yaşlanma ile birlikte organ-sistemlerde, vücut kompozisyonunda, biyokimyasal parametrelerde meydana gelen değişiklikler kişide giderek fonksiyonel rezervin azalmasına neden olur. İmmun sistemde 'immunosenescence' denilen ‘immun yaşlanma’ meydana gelmektedir. Öte yandan ‘inflammaging’ denilen, yaşla birlikte ortaya çıkan artmış sitokin deşarjı, otoimmünite artışı ve bunlara bağlı inflamatuvar durum görülür. Hem doğal hem de kazanılmış immunitedeki hücre sayısı ve fonksiyonlarında değişiklikler olur. Dolaşımdaki naif T ve B hücre sayıları azalırken, hafıza hücrelerinin sayısı korunur veya artar. Neticede enfeksiyöz hastalıklar, otoimmun hastalıklar, Alzheimer hastalığı, ateroskleroz ve kanser gibi durumların sıklıklarında artış olur.
Anahtar kelimeler: immun yaşlanma, inflamatuar yanıt, yaşlılık
Giriş
Dünya nüfusunun yaşlanmasına paralel olarak Türkiye’de de yaşlı nüfus artmaktadır. Ülkemizde 2000 yılında yapılan nüfus sayımında 65 yaş ve üstü %5,7 iken, 2011 yılında %7,3, 2016 yılında % 8,3’e ulaşmıştır. Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre Türkiye’de yaşlı nüfus son beş yılda %17 artarak 7 milyon kişi olmuştur. Doğuşta beklenen yaşam süresi ortalama 78 yıldır (1). Yaşlı nüfustaki artış hızı dikkate alındığında ülkemiz dünyada en hızlı yaşlanan ülkeler arasındadır. Toplumumuzda 65 yaş ve üstü birey sayısındaki bu hızlı artışla birlikte yaşlı bireylerin değerlendirilmesi ve bakımı önem kazanmaktadır.
Yaşlanma, organizmada zaman içerisinde ortaya çıkan birtakım fizyolojik bozulmalar sonucunda gelişir. Dokularda hücre sayılarındaki azalma ve organ fonksiyonlarının giderek bozulması zamanla tıbbi sorunların, fiziksel ve bilişsel yetersizliğin ve kronik hastalıkların gelişmesine sebep olur.
Solunum sisteminde, toraks duvar kompliansında azalma, solunum kas kitlesi ve gücünde azalma, rezidü alanda artış fakat tidal hacimde azalma olur. Birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar volüm (FEV1)/zorlu vital kapasite (FVC) oranı, hastaların %70'inde her yıl yaklaşık olarak %0.2 oranında düşer. Arteryel oksijen basıncında lineer bir düşüş gerçekleşir, maksimum oksijen alımı (VO2maks) azalır. Böylece egzersiz kapasitesi ve rezervde de azalma olur (2).
Yaşlanma, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık sıklığında artma ile de ilişkilidir. Sol ventrikül hipertrofisi ve buna ikincil diyastolik kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı ve sistolik kalp yetersizliği gelişebilir. Çoğunlukla hipertansiyon ve/veya diyabet sonucu gelişen kronik böbrek yetersizliği de vücudun su volum yükünün artmasına sebep olarak kalp yetersizliğini kötüleştirebilir. Kalp kapak hastalıkları, kalp yetersizliği ve iskemik kalp hastalığı sonucunda başta atriyal fibrilasyon olmak üzere kalp ritm bozuklukları görülme sıklığı artar. Ortostatik hipotansiyon gelişme riski artmıştır (3). 2014 de yayınlanan JNC 8 (Joint National Committee 8) kılavuzunda, 65 yaş ve üstü bireylerde tedavi başlamak için sınır sistolik 150 mmHg, diastolik 90 mmHg olarak değiştirilmiştir (4).
Gastrointestinal sistemde yaşla birlikte ortaya çıkan değişiklikler, motilitede azalma, iştah azalması, ağız kuruluğu, tat duyusunda azalma, ağız diş sağlığında bozulma, çene kas gücü azalması, gastroözofageal reflü, gastrik atrofi, gastrik boşalmanın gecikmesi ve kabızlıktır. Yağda eriyen vitamin olan A vitamininin emilimi artarken, vitamin D emilimi bozulabilir ve vitamin D reseptör konsantrasyonunda azalma olur. Suda eriyen vitaminler B1 (tiamin), B12 (siyanokobalamin) ve vitamin C (askorbik asit) emilimi normal kalır. Çinko ve kalsiyum emilimi yaşla azalır (3,5,6).
İleri yaşla birlikte beyin ağırlığı ve kan akımı azalır. Beyin ağırlığında azalmanın en önemli sebebi nöron kaybı ve buna bağlı kortikal/subkortikal atrofidir. Nöronal kayıp beynin belirli bölgelerinde daha fazla görülürken bazı bölümleri korunur. Kortikal atrofi en çok frontal loblarda ortaya çıkar. En az hacim kaybı beyin sapındadır. Yine ileri yaşla birlikte ortaya çıkan nörodejeneratif hastalıklar, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar nöron sayısındaki azalmayı hızlandırır. Önemli nörotransmitterlerden biri olan dopaminin azalması, hareket kabiliyetindeki azalmayı kolaylaştırır, denge bozukluğu ve düşmelere sebep olabilir. Öğrenme ve hafıza ile ilgili fonksiyonların çoğunda yavaşlama görülebilir, fakat bilişsel fonksiyonlarda bozulma genellikle nörodejeneratif hastalıklara ikincil ortaya çıkar (6,7).
Yaşlanma ile birlikte normalde kan hücrelerinde belirgin bir azalma beklenmez. Fakat ileri yaşta ortaya çıkan kronik hastalıklara bağlı kemik iliğinde demirin efektif kullanımında bozulmaya sekonder kronik hastalık anemisi görülebilir. (Hepsidin artışı) Diğer taraftan vitamin B12 eksikliğine bağlı makrositer anemi ortaya çıkabilir. Demir eksikliği tespit edildiğinde mutlaka gastrointestinal sistem taranmalıdır. Trombosit morfolojisi ve sayısı yaşla değişmez. Yaşlanma ile total lökosit, PMNL ve lenfosit sayılarında aşikar değişiklik beklenmez (3). İleri yaşla birlikte tromboza meyil ortaya çıkar. Bunun altta yatan nedenleri arasında antikoagülan ve fibrinolitik sistemlerdeki bozulma ve vasküler yapılarda ortaya çıkan endotel hasarı ve aterosklerozdur (8).
Endokrin sistemde bazı değişiklikler görülebilmektedir. Hipofizer TRH uyarısına TSH cevabı azalabilir. Yine kronik hastalıklarda TSH, total T4 ve sT3 düzeyleri bir miktar düşük bulunabilir. İnsülin direnci artmaktadır ve bu nedenle diyabet görülme sıklığı artar. Melatonin güniçi sekresyon düzeni bozulmakta ve uyku bozukluklarına yol açmaktadır. Kortizol ve aldosteron sentezinde değişiklik beklenmez. Büyüme hormonu ve IGF-1 de yaşla birlikte azalma eğilimindedir. Erkeklerde seks hormonları ve seksüel aktivitede bozulma olmasına rağmen fertilite kapasitesi korunabilir (11,12).
Osteoporoz, kadınlarda postmenapozal dönemde ivme kazanır. Erkeklerde ise bu oran 70 yaşından sonra kadınlarla eşitlenmektedir (13). Osteoporoz ve osteomalazi yaşlıda en önemli düşme ve kırık sebepleridir. Kırıklar, ciddi morbidite ve mortalite artışına sebep olmakta, birçok yaşlı kırık sonrası yatağa bağımlı hale gelmektedir. Vitamin D düzeylerinin düzenli olarak kontrol edilip düşük bulunduğunda replasman tedavisi yapılması önerilmektedir. Serum 25 OH D vitamin düzeyi 20 ng/ml altında eksiklik, 20-30 ng/ml arasında yetersizlik, 30-80 ng/ml normal olarak kabul edilir. Günlük D vitamini ihtiyacı 800-2000 ünite düzeyindedir (14). Diğer taraftan gereksiz yüksek dozda, özellikle parenteral d vitamini replasmanı toksisiteye yol açabilmektedir. Bu nedenle dikkatli replasmanında fayda vardır.
Böbrek yapısı içinde, özellikle komorbid hastalıklar varlığında (hipertansiyon, diyabet, ateroskleroz) çok daha belirgin olmak üzere, glomerul sayısında azalma ortaya çıkar. Bu da yaşla birlikte glomerüler filtrasyon hızında yaklaşık 1 ml/dk/yıl azalmayla sonuçlanır (15). Renal kortikal kan akımında da azalma olur. Tübüllerden elektrolit emilimi ve sekresyonu, ve idrarı konsantre etme yeteneği bozulur. Pelvik relaksasyon sonucu idrar retansiyonu, pelvik kaslardaki zaafiyet nedeniyle stres inkontinans gelişebilir. Diğer taraftan üriner inkontinansın en sık sebebi hiperaktif mesaneye bağlı “urge” inkontinans veya urge ve stres inkontinansın birlikte görüldüğü mikst tip inkontinanstır (16). Kadınlarda postmenapozal dönemde östrojen azalmasına bağlı olarak vajinal kuruluk, vajinal duvarda incelme, tekrarlayan sistit atakları, ürogenital infeksiyon riskinde artma, bunlara bağlı duygudurum değişiklikleri ve depresyon ortaya çıkabilir. Erkeklerde testesteron üretimindeki azalma yanısıra seks hormon bağlayıcı protein artması sonrası serbest testesteron düzeyi daha da azalır. Yaşla birlikte östrojen/androjen oranı östrojen lehine değişmeye başlar. LHRH ve LH diurnal ritmi yaşla kaybolur (11).
İlerleyen yaşla birlikte vücut kompozisyonunda belirgin değişimler olur. En başta kas kitlesi azalır ve yağ kitlesi artar. Yağ kitlesi 30’lu yaşlarda %14 iken, 70’li yaşlarda %30’a kadar artar. Normal yetişkinlerden farklı olarak subkutan yerine daha çok intraabdominal, viseral ve intramüsküler dağılım gösterir (17). Gövdede subkutan yağ dokusu artışı ile bel çevresi artar. Erkeklerde visseral, kadınlarda subkutan yağ birikimi daha fazladır. Visseral yağ birikimi, hipertansiyon, dislipidemi, koroner arter hastalığı ve insülin direnci açısından daha fazla risk yaratmaktadır. Yaşlanma ile birlikte yağsız beden kitlesinde progresif azalma görülmektedir. Elli yaşından sonra her dekatta yağsız beden kitlesinde 3 kg’a varan kayıp olmaktadır. Yağsız vücut kitlesi 30’lu yaşlarda vücut ağırlığının %45’i iken, 70 yaşlarında bu oran %27’ye düşer. Erkeklerde yağsız vücut kitlesindeki kayıp kadınlardan daha fazla olmaktadır (18,19). Kas kitlesindeki kaybın yaşla ilişkisi, metabolizma, organların yapı ve fonksiyonlarında yaşla ilişkili değişiklikler, malnütrisyon, yaşlılık anoreksisi, kronik hastalıklar, immobilizasyon, genetik özellikler, kullanılan ilaçlar ve kişinin yaşam biçimindeki farlılıklardan kaynaklanan birçok faktör tarafından etkilenmektedir. Nörodejeneratif hastalıklar, besin alımının azalması ve immobilizasyon bu kaybı çok fazla arttırır.
Vücut suyu kadınlarda 30 yaşından 80’e kadar %17’lik bir azalma, erkeklerde ise aynı dönemde %11’lik bir azalma gösterir. Bu azalma temel olarak, hücre içi su miktarındaki azalmayı yansıtır. Hücre dışı su miktarı genellikle sabit kalır (19).
Yaşlanma ile birlikte vücutta birtakım metabolik ve biyokimyasal değişiklikler ortaya çıkar. Total vücut suyu azalır. Kan lipid düzeyleri artar. Plazma proteinlerinde belirgin bir değişiklik olmazken plazma globulin düzeyleri artan inflamasyon hali nedeni ile yükselir. Kan-üre nitrojen düzeyi ve kreatinin düzeyleri artma eğilimindedir. Elektrolitler değişmez. Kan PH ‘ı değişmez. Vit B12 ve D vitamini düzeyi azalma eğilimindedir. İleri yaşla birlikte artan önemleri nedeni ile yakın takip edilmeli ve lüzum halinde replasman yapılmalıdır (20).
İmmun sistemde yaşla ilgili değişikliklerin incelenmesi nispeten yeni bir araştırma alanıdır. Genel olarak immun sistemin kompleks mekanizmaları yaşlılıkta da tam olarak anlaşılamamıştır.
Enfeksiyöz hastalıkların (örn., Pnömoni ve grip) insidansı, otoimmünite (örn., Romatoid artrit), kanser (örneğin prostat ve akciğer), Tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar insidansı, yaşlılar için bariz bir sorundur. Bu hastalıkların yaşla beraber artışındaki ortak noktanın immun sistemdeki değişiklikler olabileceği öne sürülmüştür.
'Immunosenescence' terimi, yaşlı bireylerde immün sistem fonksiyonlarındaki kaybı tanımlamak için kullanılmıştır. Immun yaşlanma anlamındadır. İmmun yaşlanmaya neden olan mekanizmalar net olmamakla birlikte; hastalıklara, enfeksiyonlara artmış duyarlılık ve tedaviye ve aşılamaya verilen zayıf yanıtlar ile ilişkilendirilmiştir.
Doğal (innate) immunitede bozulmaya bağlı olarak antijen stimulasyonu ile ortaya çıkan hücresel yanıt azalır. Antijen-hücre bağlanmasını sağlayan “Toll Like Receptor” (TLR) fonksiyonları bozulmakta, yaşla birlikte dendritik hücre ve nötrofil fonksiyonları azalmakta, yaşla azalan DHEAs düzeyleri nötrofil fonksiyonlarını olumsuz etkilemektedir (nötrofil içinde mikrobisidal süperoksit üretimi azalmakta).
Immun yaşlanma, immün sistemin hem doğal hem de kazanılmış kollarındaki değişikliklerle karakterize olmasına rağmen, yaşlılarda immün fonksiyonun azalmasına en çok katkıda bulunan, T ve B lenfositlerin ilgili olduğu kazanılmış immünitede gözlenen değişimlerdir (Tablo 1). Yaşlanmayla birlikte naif T hücrelerin üretimi ve perifere salınımı azalır. Bir hipoteze göre bu durum, T hücre matürasyonunun gerçekleştiği yer olan timusun involusyonu ile de ilişkilendirilebilir (9). Yaşlanmayla beraber dolaşımdaki naif T hücrelerinin (CD45RA+CCR7+CD28+CD27+) sayısında azalma olurken, yaşam boyu karşılaşılmış olan patojenlerin uyarıcı etkisi nedeniyle hafıza hücrelerinin sayısında artma gözlenir. ‘Yeni yapılan T hücreleri/ hafıza hücreler’ oranı azaldıkça yeni antijenlere karşı immun cevap bozulmaktadır (negative diversity).
Immun yaşlanma ve naif T hücre/hafıza T hücre oranındaki değişimi açıklayan bir diğer hipotez ise telomer uzunluğu hipotezidir. Telomerik tekrarlar (TTAGGG) her kromozun uç bölgesinde bulunur ve DNA’yı değişimlerden korur. Yaşla beraber telomer uzunluğunun kısalması, bu hücrelerdeki DNA hasarı için risk oluşturur. Telomer kısalması primer olarak iyi diferansiye olmuş CD8 pozitif hafıza T hücrelerinde tanımlanmıştır. Telomerik tekrarlardaki kısalmalar proliferatif kapasitenin azalması yani ‘replikatif yaşlanma’ ile ilişkilidir. Bununla birlikte, aslında telomer uzunluğunun en kısa olduğu yerin iyi diferansiye hafıza T hücrelerinin olmadığı da gösterilmiştir. Ve bu durum telomerler ve yaşlanma arasında daha karmaşık bir ilişki olduğuna işaret etmektedir.
T hücrelerine benzer şekilde B hücrelerinde de hücresel yaşlanma ve yeni hücre oluşumunda azalma olmaktadır. Hücre populasyonu oranı değişmekte ve tıpkı T hücrelerinde olduğu gibi yaşlı hücreler lehine artmaktadır. Bu durum infeksiyon riskinde artış, aşılamaya cevapsızlık ve kanser riskinde artış ile ilişkilendirilmektedir.
Yaşlı hücrelerin sayıca artıp yeni hücre üretiminde sorun olması nedeni ile daha önce karşılaşılmış mikroorganizmalarla mücadelede ciddi sorun yokken yeni mikroorganizmalara karşı immun yetersizlik söz konusudur. Diğer taraftan doğal bariyerlerin de ileri yaşta bozulması da ciddi infeksiyon riskini arttırmaktadır.
İnfluenza, yaşlılarda halen en önemli ölüm sebebidir (sekonder pnömoni/sepsis). Bu durumların üstesinden gelmede yaşlının kırılganlık/nekahat yeteneği önemlidir (Frailty/Resilience). Öte yandan yaşlanmayla birlikte sıklığında artış olan Alzheimer hastalığının patogenezinde de inflamatuar yanıt söz konusudur. Beyin dokusunda Amiloid β birikimini takiben hücre içinde oluşan nörofibriler yumaklar immun aktivasyon ve inflamasyona yol açar, bu da Amiloid β birikim alanlarında mikroglia toplulukları ve nöron hasarının gelişmesine neden olur. Kanser gelişiminde de immun yaşlanmanın rolü vardır. Hayat boyu süren kanserojenlere maruziyet, mutasyonların artması ve beraberinde CD8+ T hücrelerinin azalması, B hücre sayısının azalması, NK hücre disfonksiyonu ve sayıda azalma ve antijen sunan hücrelerin azalması (Örn.dendritik hücreler) kanser gelişimini kolaylaştırır. Benzer şekilde yeni (Naif)/eski memory T hücre oranının azalması (negative diversity) kanser hücrelerinin yok edilmesine karşı immun yetersizlik oluşturmaktadır.
Yaşla birlikte ortaya çıkan artmış sitokin deşarjı, otoimmünite artışı ve bunlara bağlı inflamatuvar durum görülür (inflammaging) (10). İmmün sistemin uyarılmasına sebep olan herhangi bir tehdit bulunmadığı halde sağlıklı yaşlılarda dolaşan proinflamatuar sitokin ve medyatörlerin düzeyleri gençlere göre daha yüksek saptanmıştır. Otoimmunite artışı timusta gerçekleşen T hücre negatif seleksiyonundaki bozulma ile ilişkilendirilmiştir (9). CRP, IL6, TNFα , IL8 düzeylerinde artışlar gözlenir. Ve bu proinflamatuar durum ateroskleroz, diabet, bozulmuş GIS florası, Alzheimer hastalığı, kanser ve diğer kronik hastalıkların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.
Otoantikorların pozitiflik oranı da yaşlılarda daha yüksek saptanmıştır. Hastalık aktivitesi olmaksızın otoantikor pozitifliği görülebilmektedir. Sağlıklı yaşlı yetişkinlerin bir çalışmasında, % 28'inde antifosfolipid antikor, % 22'sinde romatoid faktör, % 14'ünde ise antinükleer antikor pozitif bulunmuştur (Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Soto A, Font J. Systemic autoimmune diseases in elderly patients: atypical presentation and association with neoplasia. Autoimmun Rev. 2004 Jul;3(5):376-82. Review. ). İleri yaşla birlikte bu oranlar artmaktadır. 100 yaş üzeri yaşlılarda yapılan bir çalışmada yaşlıların %79’unda; romatoid faktör, antinükleer antikor, Anti kardiolipin antikor, ANCA otoantikorlarından en az biri pozitif saptanmış (Andersen-Ranberg K, HØier-Madsen M, Wiik A, Jeune B, Hegedus L. High prevalence of autoantibodies among Danish centenarians. Clin Exp Immunol. 2004 Oct;138(1):158-63. ). Yüksek otoantikor üretimi için mekanizmalar net değildir, ancak regülatif T hücre fonksiyonunun azalması ve makrofajlar tarafından apoptotik hücrelerin azalmış klirensi iki olası açıklamadır. Serum IgG ve IgA sevilerinde orta dereceli artışlar olabilmekte, IgD ve IgM sevileri azalabilmektedir.
Yaşlılarda immun sistem üzerine olumsuz etkili bir geriatrik sendrom olan malnutrisyon da özellikle T hücre fonksiyonunda azalma ile ilişkilidir ( Kawakami K, Kadota J, Iida K, Shirai R, Abe K, Kohno S. Reduced immune function and malnutrition in the elderly. Tohoku J Exp Med. 1999 Feb;187(2):157-71. ). Ayrıca malnutre yaşlıların enfeksiyonlarla başa çıkabilme kabiliyeti daha yetersizdir. ( Chandra RK. Nutrition and the immune system from birth to old age. Eur J Clin Nutr. 2002 Aug;56 Suppl 3:S73-6. Review. ).
İmmun sistemde rol oynayan hücrelerin yaşa bağlı fonksiyonel ve fenotipik değişikliklerinin daha iyi anlaşılması immün yaşlanma mekanizmalarının çözülmesine yardımcı olacaktır.
REFERANSLAR
Size en uygun tedavi yöntemlerini birlikte buluyoruz.