Nedeni bilinmeyen ateş: Sebepleri neler olabilir?

Uzun yılllardır nedeni bilinmeyen ateş tanımına uyan hastalardan oluşan seriler bildirilmektedir. Bazen nadir hastalıklar, bazen de sık görülen hastalıkların ortaya çıkış şeklinin beklenenden farklı oluşu nedeni bilinmeyen ateşin (NBA) sebeplerini oluşturmaktadır.

Uzamış ve sebebi bilinemeyen ateş ilk kez 1961 yılında Petersdorf ve Beeson tarafından tarif edilmiş ve 38.3⁰C’nin üzerinde en az 3 haftadır süren ve hastanede 1 haftalık tetkike rağmen nedeni ortaya konulamayan ateş olarak tanımlanmıştır. Bu tanımlama halen geçerliliğini sürdürmektedir.

Literatürde rapor edilen geniş çaplı nedeni bilinmeyen ateş serilerinde infeksiyonlar en önde gelen sebep olarak karşımıza çıkmakta ve sıklığı %22.6-36 arasında değişmektedir. Bizim yaptığımız çalışmada da (Erten and Saka ve ark. Int. J. Clin. Pract 2005) infeksiyonlar çoğunluğu oluşturmuştur (%42). Ülkemizde rapor edilen NBA serilerinde de infeksiyon en sık sebep olarak karşımıza çıkmaktadır (%42-65). İnfeksiyon grubunda tüberküloz ülkemizde ilk sırada yeralırken Batı ülkelerinden bildirilen yayınlarda ilk sıralarda infektif endokardit, apseler ve diğer infeksiyonların adı geçmektedir. Diğer nedeni bilinmeyen ateş sebepleri arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır.

Ülkemizde en sık sebep olarak infeksiyon hastalıkları grubu içinde tüberküloz sıklığı %50 ve üzerindedir. Bu serilerde genellikle miliyer (yaygın) dağılımlı akciğer tüberkülozuna rastlanmıştır. Bizim serimizde ise 12 vakanın 9’unda akciğer dışı tüberküloz tanısı konulurken iki vakada miliyer dağılımlı akciğer tüberkülozu saptandı. Tüm tüberküloz vakalarında geceleri yükselen ateş yanısıra halsizlik, kilo kaybı, terleme gibi şikayetler mevcuttu ve tanı konulana kadar geçen ortalama sürenin 2 ay olduğu tespit edildi. PPD (cilt testi) testi tüm vakalarda pozitif bulundu. Gelişmiş ülkelerdeki serilerde tüberküloz sıklığında yıllar içinde azalma olmakla birlikte HIV infeksiyonundaki artış ile yeni tüberküloz vakaları çoğalmaktadır.

Bizim çalışmamızda 24 infeksiyon vakasının 5’inde bruselloz tanısı konulmuştur. Yabancı serilerde oldukça ender olmasına karşın ülkemizdeki serilerde nadir değildir. Wright aglütinasyon testi, hemokültür ve gerekirse kemik iliği kültürü ile tanı konulabilir. Bu hastalarda, aglütinasyon testinin yüksek titrelerde pozitif oluşu ile tanı konulmuştur.

İki vakada infektif endokardit saptanmıştır. Her iki vakada da yaygın vücut ağrısı ve titreme ile yükselen ateş (39-40⁰ C) atakları, fizik muayenede prekordiyal alanda sistolik üfürüm ve bir vakada splenomegali mevcuttu. Bir vakada metisiline dirençli stafilokok, diğer vakada ise alfa hemolitik streptokok ikinci kez alınan kan kültürlerinde üredi. İki vakada da transtorasik ekokardiyografide mitral kapakta yerleşimli vejetasyonlar saptandı, ikinci vakada zeminde romatizmal kalp kapak hastalığı mevcuttu.

Bir vakada başlangıçtan itibaren monoartrit ve poliserozit saptandı ve ileri tetkiklerinde kalın damla, serolojik yöntemler ve kültür ile Leptospirozis tanısı konuldu. Literatür tarandığında leptospirozis ve poliserozit birlikteliğinin oldukça nadir olduğu görüldü.

Bizim çalışmamızda vakaların %18’inde çeşitli tümörler ve %30’unda inflamatuvar romatizmal hastalıklar saptandı. Daha önceki çalışmalarla karşılaştırıldığında benzer sıklıkta oldukları anlaşıldı. Altı hastada (%10) erişkin Still hastalığı tanısı konulmuştur. Klasik hastalık bulguları yüksek ateş, deri döküntüsü ve artrit/artralji dir. Hastalarımızın tümünde oligo/poliartrit bulguları, ikisinde makülopapüler deri döküntüleri ve birinde hepatosplenomegali saptandı. Tüm hastalarda nötrofilik lökositoz, yüksek sedimentasyon ve artmış ferritin değerleri bulundu. Direkt grafilerde eklem aralıklarında dejeneratif değişiklikler yoktu. İnflamatuvar romatizmal hastalıklar grubunda erişkin Still hastalığının ilk sırada olması, tanının klinik bulgular yanısıra ayırıcı tanıda diğer olası sebeplerin elenmesi sonucu konulması ve diğer grup hastalıkların ilerleyen teknikler sayesinde kısa sürede saptanabilmesine bağlanmıştır. Ülkemiz koşullarında ayırıcı tanıya giren en olası hastalıklar arasında tüberküloz, akut romatizmal ateş, infektif endokardit, viral hepatitler, inflamatuvar romatizmal hastalıklar (sistemik lupus eritematoz, mikst bağ dokusu hastalıkları), vaskülitler, tümörler ve daha nadir olarak HIV infeksiyonu ve sarkoidoz akla gelmelidir.

Yabancı serilerde nedeni bilinmeyen ateş vakalarının %9-25’inde detaylı incelemelere rağmen etyoloji saptanamamıştır. Kesin tanıya ulaşılamayan hastalarda muhtemel tanı göz önünde bulundurularak ampirik tedaviler seçilmiştir. Bu çalışmada da ortaya konulduğu üzere 12 tüberküloz vakasından sadece üçünde tanı biyopsi ile ve birinde kültür ile konulabilmiş diğer vakalarda ise klinik bulgular, PPD pozitifliği, aile anemnezi ve tedaviye cevap ile tanı kesinleşmiştir. Yine benzer şekilde bir hastamızda ateş, splenomegali ve diğer bioşimik değerlerin ışığında primer splenik lenfomadan şüphelenilmiş, hastanın genel durumu ve trombosit sayısı splenektomiye imkan vermemiş, klinik tanı ile başlanan tedavi sonucu hastanın genel durumu kısa süre sonra düzelmiştir. 

Görüntüleme yöntemleri son yıllarda nedeni bilinmeyen ateş sıklığının azalmasında büyük rol üstlenmiştir. Kesin tanı koydurucu olmamakla birlikte bu yöntemler eşliğinde yapılan girişimsel radyolojik incelemeler ile kısa sürede tanı konulabilmektedir. İncelemeler sırasında birçok hastamızda biz de çeşitli görüntüleme yöntemlerinden faydalandık (Solid ve hematolojik malignitelerin tanı aşamasında bilgisayarlı tomografi, magnetik rezonans görüntüleme, PET-BT ve sintigrafik yöntemler kullanılmıştır).

Tüm vakalar içinde 11 hasta geriatrik yaş grubu (≥ 65 yaş) içerisindeydi. Bu grup içinde 5 hasta ile ilk sırada maligniteler (iki hastada primeri bilinmeyen metastatik adenokarsinom, bir hastada primer splenik lenfoma, bir hastada Hodgkin dışı lenfoma ve bir hastada mezoteliyoma) yeraldı. Üç hastada inflamatuvar romatizmal hastalık (Crohn hastalığı, temporal arterit ve nekrotizan vaskülit) ve iki hastada infeksiyon (infektif endokardit ve tüberküloza bağlı granülomatöz hepatit) saptandı. Bir hastada ise herhangibir sebep bulunamadı. Geriatrik hastalarda infeksiyonların atipik bulgularla ortaya çıkabileceği unutulmamalıdır. Hastaların %20-30’unda ateş ortaya çıkmayabilir veya ilerleyen dönemde saptanabilir. Tanıda gecikilmesi ise morbidite ve mortalite riskini ciddi oranda artırabilir.  

Nedeni bilinmeyen ateş vakaları için belirlenmiş bir algoritma yoktur. Detaylı anemnez ve fizik muayene ardından rutin incelemeler fikir verebilir ve ileri laboratuvar incelemenin yönünü işaret edebilir. Çalışmamızda da ortaya konulduğu üzere NBA vakaları üç ana grup dahilinde araştırılmalıdır. Bunlar en başta infeksiyonlar, inflamatuvar romatizmal hastalıklar ve tümörlerdir. Şüphelenildiği durumlarda HIV infeksiyonu ve nadir  infeksiyonlar (bir hastamıza leptospiroz tanısı konulmuştur) araştırılmalıdır. İnflamatuvar romatizmal hastalıklar için ilgili serolojik incelemeler yapılmalı ve tümörler için gerekli görüntüleme yöntemleri ve girişimsel teknikler uygulanmalıdır.

Ülkemizde infeksiyonlar, nedeni bilinmeyen ateş nedenleri arasında ilk sırada yer almaktadır. Çalışmamızda da olduğu gibi tüberküloz ve bruselloz bu grubun büyük kısmını oluşturmaktadır. İnflamatuvar hastalıklar grubunda erişkin Still hastalığı sayısı dikkati çekmektedir. Laboratuvar teknikler geliştikçe ve hızlandıkça kliniklerde nedeni bilinmeyen ateş tanımlaması içinde yeralacak hasta sayısının azalması ve bu tanımlamada bazı değişikliklerin yapılması olasıdır. Ayırıcı tanı öncesi anamnez ve fizik muayene için titiz davranılması çok önemlidir.    

 

 

 

 

 

 Tablo 1: Vakaların etyolojik sınıflandırılması

TANI                                                                                                VAKA SAYISI               (%)

 

İNFEKSİYONLAR                                                                                24                    42

     Bakteriyel                                                                                       24

            Tüberküloz                                                                              12

            Bruselloz                                                                                 5

            Endokardit                                                                               2

            Bakteriyemi                                                                             2

            Leptospirozis                                                                           1

            Mediterrian spotted fever                                                          1

            Karaciğer absesi                                                                      1

İNFLAMATUVAR ROMATİZMAL HASTALIKLAR                         17                    30

     Erişkin Still Hastalığı                                                                        6

     SLE                                                                                               2

     PAN                                                                                                          1

     RA                                                                                                 1

     Wegener Granulomatozis                                                                1

     Takayasu Hastalığı                                                                          1

     FMF                                                                                                          1

     Temporal Arteritis                                                                            1

     Hipersensitivite Vasküliti                                                                  1

     Nekrotizan Vaskülit                                                                          1

     Crohn Hastalığı                                                                               1

MALİGNİTELER                                                                                   10                    18

      Hematolojik                                                                                    3

             NHL                                                                                                1

            Hodgkin Hastalığı                                                                     1

            Primer Splenik Lenfoma                                                           1

      Solid                                                                                               7

            Metastatik Adenokarsinom                                                        3

            Mide Adenokarsinomu                                                              2

            Mezoteliyoma                                                                           1

            Serbellopontin Tümör                                                                1

NEDENİ BELİRLENEMEYEN                                                                6                      10

Tablo 2: Ülkemizdeki NBA Serilerinde Etyolojik Dağılım                

TANI                Çalangu ve ark.       Çalangu ve ark.       Tabak ve ark.        Karan ve ark.

                           1976-83                    1989                   1984-94               1990-94

                          N=70 (%)               N=40 (%)               N=50 (%)            N=26 (%)   

 

İNFEKSİYON        45 (64)                  21 (52.5)                   21 (42)                  13 (50)

    Tüberküloz            21                                                            15                           4

    Bruselloz                6                                                               1                           3

    Endokardit             1                                                              15                          4

    Viral                                                                                         2                          1

    Diğer                    17                                                               1                           4

 

İNFLAMATUVAR

ROMATİZMAL       7 (10)                    7 (17.5)                      17 (34)                  3 (12)            

HASTALIK

 

MALİGNİTELER    8 (11)                    8 (20)                         8 (16)                    5 (19)

    Hematolojik          3                            4                                7                            4

    Solid                     5                            4                                1                            1                    

 

Nedeni

Belirlenemeyen     3 (4)                      2 (5)                           2 (4)                       4 (15)