Barsak hastalıklarında beslenme yetersizliği ve tedavisi

Gastrointestinal Hastalıklarda Malnütrisyonun Tanı ve Tedavisi

Prof. Dr. Bülent SAKA

Gastrointestinal sistem (GIS) makro ve mikro besin öğelerinin sindirim, emilim ve metabolizmalarının gerçekleştiği organlar sistemidir. Sindirim ve emilim ağızdan başlayarak anüse kadar uzanan yaklaşık 7 metrelik bu sistem içinde gerçekleşir. Makro besin öğelerinden karbonhidratlar ve proteinler öncelikle portal sistem vasıtasıyla karaciğere taşınarak metabolize olurlar. Barsak lümeni içinde ağırlıklı olarak pankreatik lipaz aktivitesi ile parçalanan lipidler safra asitleri ile yağ miçellerini oluşturur. Bu yapı içindeki uzun zincirli yağ asitleri enterositlerce emilerek lenfatik sisteme geçer ve şilomikronları oluşturur. Şilomikronlar duktus torasikus vasıtasıyla sistemik dolaşıma geçerler. Kısa ve orta zincirli yağ asitleri ise enterositlerce emildikten sonra direkt portal sisteme geçerler ve karaciğerde metabolize olduktan sonra dolaşıma katılırlar.

Karbonhidratlar, proteinler ve lipidler büyük oranda proksimal ince barsaktan emilir, diğer kısımlarda daha az olmakla birlikte tüm ince barsak segmentlerinden emilim mevcuttur.  Elektrolitler tüm ince ve kalın barsaklardan emilirler. Kalsiyum, demir ve folat ağırlıklı olarak proksimal ince barsaktan emilirler. Safra asitleri ve kobalamin ise ağırlıklı olarak ileumdan emilir.

GIS’in herhangibir inflamatuvar hastalığında tüm besin öğelerinin sindirim ve emilim faaliyeti bozulur, aktif safra geri emilimi azalarak safra havuzu geriler. Artan sitokin sentezi ile birlikte motilite bozuklukları ve bakteriyal aşırı gelişimi ortaya çıkar. Tüm bunların sonucunda günlük besin ihtiyacı karşılanamayan bireyde kilo kaybı, sarkopeni ve birtakım metabolik sorunlar (osteoporoz, osteomalasi, vb.) ortaya çıkar. Tüm bu tabloya malnütrisyon adı verilir.

Nasıl tanı koyalım?

Hastaların nütrisyonel durumlarının belirlenmesinde antropometrik ölçümler (kilo, beden kitle indeksi, triceps cilt kalınlığı, vs) yanı sıra tarama ve değerlendirme testleri kullanılmaktadır. Nütrisyonel Risk Taraması (NRS-2002) 2002 yılında ESPEN tarafından geliştirilmiş kapsamlı bir tarama testidir (Tablo 1). Temelde mevcut klinik hastalık ve son dönemdeki beslenme durumu sorgulanarak puanlama yapılır. Skor ≥3 olanlarda malnütrisyon riski varlığı kabul edilir. Subjektif Global Değerlendirme testi 1987’de geliştirilmiştir. İçinde antropometrik ölçümler yanısıra beslenme durumu ve klinik durum hakkında bilgi veren sorular içermektedir (Tablo 2). Tarama sonrası değerlendirme yapmak için kullanılmaktadır. Kapsamlıdır, bu nedenle daha çok vakit alabilir ve sonuçta adından da anlaşılacağı üzere hekim kendi yorumu ile derecelendirme yapar. Mini Nütrisyonel Değerlendirme (MNA) testi daha çok yaşlı populasyon ve ayaktan takip edilen hastalar için hazırlanmış bir testtir. İlk kısmı 6 sorudan oluşur ve hızlı bir tarama testidir. İlk kısımdan düşük skor alanlara ikinci kısımda yeralan 12 soru daha sorularak toplam skor elde edilir. Toplam skor 23.5 ve üzeri olanlarda normal nütrisyonel durum, 17 ile 23 arasında olanlarda malnütrisyon riski, <17 olanlarda malnütrisyon var denir.

Nasıl Tedavi edelim?

 Tarama ve değerlendirme sonucunda malnütrisyon veya malnütrisyon riski tespit edilen hastalara beslenme destek tedavisi planlanmalıdır. Oral gıda alımı mümkün olanlarda kliniğin diyet birimi ile görüşülerek günlük kalori ihtiyacı doğrultusunda diyet düzenlenir. Bu yolla yeterli destek sağlanamadığında enteral ve/veya parenteral beslenme ürünleri ile destek tedavisi uygulanır. Asıl olan enteral beslenmedir, fakat bu her zaman yeterli veya mümkün olamamakta, dolayısıyla bazen parenteral nütrisyon tedavisi ile desteklenmektedir. Enteral beslenme yolları; oral enteral, nazoenteral ve enterokütan yollardır. Nazoenteral yol için nazogastrik veya nazointestinal feeding tüp kullanılabilir. Enterokütan yollar ise, perkütan endoskopik gastrostomi (PEG) ve perkütan endoskopik jejunostomidir (PEJ). Bazen PEG’den uzatılan bir tüp vasıtasıyla jejenuma ulaşılabilir (PEG-J). Uzun süreli tüple besleme gereken hastalarda (>4 hafta) PEG uygulanması tavsiye edilmektedir. Terminal evre kanser hastalarında tüple beslenme önerilmemektedir.

Beslenme yolu seçildikten sonra günlük enerji ihtiyacı (GEİ) hesaplanmalı ve ardından oral gıda alımı da göz önünde bulundurularak günlük verilecek destek miktarı hesaplanmalıdır. GEİ, bazal enerji ihtiyacı (BEİ), aktivite faktörü ve stres faktörü toplanarak bulunabilir. Harris-Benedict formülü ile kilo, boy ve yaş kullanılarak BEİ hesaplanabilmektedir. Klinik hastalık ve bulgulara bakılarak stres faktörü saptanır. Örneğin kronik hastalıklar varlığında BEİ’e %10-20 eklenirken, nüks halinde kanser, yaygın kanser, sepsis veya ARDS varlığında bu oran %30-100 arasında değişebilir. Her 1⁰C vücut ısısı artışına karşılık BEİ’e %10 eklenir. Diğer taraftan hastanın hareket kabiliyeti de önemlidir. Örneğin yatalak bir hastada BEİ’e %15-20 eklenirken, ambulatuvar bir hastada %20-25, mobil bir hastada %30-40 eklenebilir. Sonuçta GEİ elde edilir. Ağızdan tüketebildiği gıdalardan elde edilen kalori miktarı GEİ’den çıkarıldığında günlük enerji açığı hesaplanabilir. Standart durumda 1-1.2 g/kg/gün olan protein ihtiyacı metabolik stres varlığında 1.5-2 g/kg/gün değerine kadar artabilir. Kalp yetersizliği ve böbrek yetersizliğinde sıvı kısıtlaması gerekecektir. Diyabet vakalarında günlük enerjinin karşılanması sırasında karbonhidrat oranı azaltılacak aradaki açık yağ ile karşılanacaktır. Yaşlı hastalarda GIS motilitesinin idamesinde lifler önem kazanmakta ve diyete mutlaka lif eklenmelidir.

Enteral beslenme sırasında klinik duruma göre uygun ürün seçimi önem kazanmaktadır. Normal şartlarda farklı aromalarda standart ürünler tercih edilmekte, normal dışı durumlarda özel ürünler kullanılmaktadır. Standart ürünlerde genellikle 1 ml de 1 kcal bulunmaktadır. Diyabetik ürünlerde CHO miktarı daha azdır ve fruktoz, isomaltoz ve maltodekstrin gibi glisemik indeksleri daha düşük moleküller seçilmektedir. Sıvı kısıtlaması gereken hastalarda yüksek enerjili ürünler seçilmektedir (1 ml=1.5-2 kcal). Proteinden zengin ürünlerde protein miktarı daha yüksektir (örn: standart bir üründe 40-50 g/l, bu ürünlerde 60-100 g/l). Liften zengin ürünlerde çözünebilir veya çözünemeyen çeşitli lifler bulunmaktadır. Bu lifler bir taraftan motiliteye katkıda bulunurken diğer taraftan da prebiyotik etki yaratmaktadır. Diğerlerinde tolerans sağlanamadığında düşük ozmolaritedeki ürünler tercih edilebilir. Ozmolariteleri 240-300 mosm/l arasında değişmektedir. Kanser kaşeksisinde ve inflamatuvar hastalıklarda kullanmak üzere geliştirilen ve içinde çeşitli immunnütrisyon ürünleri (glutamin, arginin, hidroksi metil bütirat, RNA, EPA) içeren ürünler bulunmaktadır. Özellikle kanser kaşeksisinde faydalı olduklarına dair veriler mevcuttur, iştah açıcı karakterdedirler.

Günlük enerji açığı hesaplandıktan ve uygun enteral beslenme ürünü seçildikten sonra ilk yapılması gereken bu ürünün ne hızla verilmesi veya hedef hacme ne kadar sürede ulaşılmasıdır. Çünkü hedefe hızlı ulaşılması tolerans bozukluklarına, kusmaya, ishale, aspirasyon gibi komplikasyonlara sebep olabilmektedir. Genellikle önerilen hedef miktara 7-10 günde ulaşılmasıdır. Tedavi sıraında en sık rastlanılan bulantı-kusma ve ishaldir. Bulantı ve kusma için hemen tedaviden vazgeçmemeli, mide boşalma zamanını hızlandıran ve barsak motilitesini arttıran ürünler kullanılabilmektedir. Diğer taraftan ürün miktarı bir süre azaltılabilir veya farklı bir ürün denenebilir (örn. düşük ozmolariteli ürünler). İshal ortaya çıktığında öncelikle dışkı analizi ile infeksiyon varlığı araştırılmalı, yoksa ürün kaynaklı denilip ürün miktarı azaltılmalı veya ürün değiştirilmelidir. Bazı durumlarda barsak hareketlerini baskılayan tedaviler verilebilir (Kısa barsak sendromunda loperamid gibi). Tüple beslenme sırasında bolus uygulamalar sırasında ürünün önünden ve arkasından 25-50 cc su verilmeli, infüzyon tedavisi sırasında ise giden ürün belli aralıklarla durdurulup yine su verilmelidir. Aynı durum PEG varken de geçerlidir. Jejunumdan beslenen hastalarda ise hipo-ozmolar ürünler veya su direkt olarak verilmemelidir. Bolus uygulama yapılmamalıdır. Sadece infüzyon tedavisi verilebilir. Her durumda hastanın başı 30-40⁰ yüksekte tutulmalıdır.

Enteral beslenmenin mümkün olmadığı veya yetersiz kaldığı durumlarda parenteral tedavi uygulanmalıdır. Periferik yolla uygulanan ürünlerin ml’sinde 0.6-0.7 kcal varken, santral yolla verilenlerin ml’sinde 1 kcal bulunmaktadır. Yağlar santral yolla verilmeye uygun moleküllerdir. Düşük oranlarda periferal uygulanan ürünlerde bulunmaktadırlar. Parenteral ürünlerde standart kullanılan yağ soya yağıdır, zamanla zeytinyağı bazlı ürünler, orta zincirli yağ asitleri içeren karışımlar, balık yağı içeren karışımlar piyasaya sürülmüştür. Balık yağı içeren karışımlar yüksek EPA içeriği ile ön plana çıkmakta ve anti-inflamatuvar etkileri bilinmektedir. Yine zeytinyağı içeren ürünlerde de anti-inflamatuvar etki gözlenirken karaciğer yağlanmasının önüne geçebildiği bazı yazılarda bildirilmiştir.

Inflamatuvar GIS hastalıkları ve malnütrisyon ilişkisi

Kişi aktif olarak enteral yolla beslenemediğinde zamanla safraya olan sIgA sekresyonu azalmakta, bu durum bakteriyal aşırı çoğalmaya yol açmaktadır. Bakteriyal aşırı çoğalma sonucu safra asitlerinin geri emilimi bozulmakta, bir kısmı sekonder safra asitlerine dönüşmektedir ki bunlar kolestaza yol açar ve bir kısmı kolona geçer ve feçes ile atılır. Sonuçta safra havuzu azalmakta, kolestaz ve karaciğer hasarı gelişmektedir.

İnflamatuvar barsak hastalıkları (IBH) ülseratif kolit ve Crohn hastalığı olmak üzere ikiye ayrılmakla birlikte küçük bir grup hastada tip tam olarak ayrılamamakta ve bu grup belirlenemeyen kolit olarak adlandırılmaktadır. Dünyada prevalansın en yüksek olduğu coğrafyalar Avrupa ve Amerika kıtasıdır. Ülkemiz düşük prevalanslı bölgede yeralmaktadır. Crohn hastalığı (CH) ağızdan anüse kadar tüm gastrointestinal traktüsü transmural tutan, fibrozise ve obstrüktif barsak semptomlarına, serozayı tutarak mikroperforasyonlar ve fistül oluşumuna yol açan ve arada atlama alanları gösteren İBH’dır. En sık ince barsak distal segmentlerini tutar. Ülseratif kolit (UK) ise kolonun mukozal tabakasına sınırlı, tekrarlayıcı inflamasyon atakları ile karakterli, hemen daima rektumu tutan, proksimale doğru yayılabilen, arada atlamadan sürekli tutulum gösteren İBH’dır. İBH’na yaklaşımda diyet ve nütrisyon, malnütrisyon ve aşırı kilo kaybını önlemede çok önemlidir. CH’da malnütrisyon sıklığı UK’e göre daha fazladır. CH’de kilo kaybı, hastaneye yatan hastaların % 75 kadarında gözlenir. Negatif azot dengesi aktif hastalık sırasında hastaların % 50’sinden fazlasında bulunur. Yaygın inflamasyon ve barsağın kendisinin rezeksiyonu besinlerin emilimini sınırlar.

İlaçlar, artmış eksüdasyonla protein  kaybı veya bakteriyel aşırı çoğalma malabsorbsiyonun ek nedenleridir. Mikronütrient eksikliği görülme sıklığı UK’ye göre çok daha fazladır (vit D, vitamin B12, demir, folat eksikliği, vb.). CH’nın tedavisinde nütrisyon destek tedavisinin yeri vardır. Enteral nütrisyon, probiyotik ve prebiyotikler, glutamin ve omega-3 yağ asitlerinin inflamasyonu azalttığına dair veriler mevcuttur. Enteral beslenme ile nütrisyonel durumda düzelme, immün fonksiyonlarda düzelme, GI traktüse antijen yükünün azalması, diyet yağının azalması ile inflamatuvar mediyatörlerin sentezinin azalması, hastalıklı barsağa trofik nutrientlerin verilmesi (glutamin), intestinal mikrobiyal floranın değişmesi sağlanır. Diğer taraftan uygulaması kolay, daha ucuz, TPN’e göre iyi bir alternatiftir. Orta şiddette aktif CH’nda 3-6 haftalık tedavi sonrası hastaların % 50-70’inde remisyonu sağlamada primer tedavi olarak etkindir. Non-elemental diyetler elemental ve MCT’den zengin ürünler kadar etkilidir (1). Laktobasiller ve bifidobakterler probiyotikler olarak geçmektedir ve eksikliklerinde patojen bakterilerin (enterobakterler) GIS florasında çoğalması sonucu aşırı bakteriyal gelişim ortaya çıkar. Yine prebiyotikler (inulin ve oligofruktozlar) bakteri aşırı gelişimini engelleyerek infalamasyonu azaltırlar. CH glutamin, n-3 yağ asidleri ve diğer farmakonütrienlerin kullanımı için iyi bir gerekçe olmasına karşın, bunların kullanımını tavsiye etmek için halen yeterli kanıt yoktur (2-4). CH’da elementel veya polimerik nütrisyon desteği arasında hastalık aktivitesi açısından fark bulunmamıştır. LCT (uzun zincirli yağ asitleri) ve MCT (orta zincirli yağ asitleri) içerikli ürünler arasında da fark bulunmamıştır. Farklı LCT tipleri karşılaştırıldığında linolenik asit içerikli ürünlerle yapılan destek tedavisinde oleik asit kullanımına kıyasla remisyon oranı daha yüksek bulunmuştur (%63 vs %27). UK de malnütrisyon varlığında tercihan enteral beslenme ile nütrisyon desteği verilmelidir. Malnütrisyon varlığı hastalıktan bağımsız olarak gidişatı olumsuz etkileyecektir. Bunun dışında enteral veya parenteral beslenmenin CH’nın aksine hastalığın inflamatuvar aktivitesi üzerine olumlu bir etkisi gözlemlenmemiştir. Prebiyotikler ve probiyotiklerin UK daha etkin oldukları anlaşılmıştır. Yapılan çalışmalar probiyotik kullanımının meselamin kullanımına eşdeğer olduğu bulunmuştur.

Gastrointestinal fistüller, barsaklar ile diğer içi boş organlar, cilt veya barsağın distal kısmı arasında gelişen anormal bağlantılardır. Cilde açılan fistüller (enterokutanöz fistüller; EKF) barsak fonksiyon bozukluğu ile giden ciddi komplikasyonlara sebep olabilirler. Barsak içeriği vücudu fistül yoluyla terkeder ve distal barsak kısımları emilim işlevinin dışında kalır. Sonuç olarak, hastalar fistülden (makro) besinler, sıvı ve elektrolit kaybederler, malnütrisyon gelişir. %10-25 hastada spontan gelişir (CH, kanser, radyasyon hasarı, divertikülit), %75-90 vakada post-operatif gelişir. Risk faktörleri malnütrisyon, kilo kaybı, düşük yağ dışı beden kitlesi ve inflamatuvar aktivitedir. Düşük albumin düzeyi, hastalık ve inflamasyon varlığında vücudun stres cevabının bir göstergesidir. EKF’si olan hastalarda tedavi başarısızlığını ifade eder. Artan albümin düzeyi her zaman iyiye işarettir ve stres cevabın geçmekte olduğunu işaret eder. Tedavide infeksiyon odağı varsa bulunup tedavi edilmesi, nütrisyonel desteğin sağlanması, uygun dönemde cerrahi çıkarmadır. EKF’de spontan kapanma beklentisi varsa parenteral nütrisyon (PN) ağırlıklı destek ile üst GIS sekresyonlarını azaltıcı bir tedavi uygulanı (PPI ve somatostatin). Spontan kapanma beklenmiyorsa debiye bakılır, yüksek debi varlığında (>500 cc/gün) PN ve fistüloklizis ile EB verilir. Debi yüksek değilse enteral beslenme ve fistülden gelenin distale reinfüzyonu yapılır. Bu yolla yeterli kalori sağlanamazsa PN ile destek verilir. EKF olan hastalarda immunonütrisyon (glutamin, arginin, omega-3 yağ asitleri ve nükleotidler) uygulaması faydalı olabilir. Hastanede yatış süresini azalttıkları gösterilmiştir.

Karaciğer sirozunda malnutrisyonun tanısının konulması daha zordur. Sirozda görülen sıvı retansiyonu, ödem, asit gibi nedenler antropometrik ölçümleri etkiler. Ayrıca serum albumin ve prealbumin değerleri karaciğerde sentezlendiği için güvenilir değildir. Tüm bu faktörler siroz hastalarının altta yatan malnutrisyon tablosunu maskelemekte ve konuyla ilgili olmayan klinisyenin gözünden kaçmaktadır. Azalmış besin alımı, hipermetabolik durum, makro ve mikro besin öğelerinin sentezlenmesinde bozukluk malnütrisyonun temel sebepleridir. Siroz hastalarının iştahı azdır. Bunun temel nedeni TNF-alfa sanlımı olmasıdır. Erken doyma diğer önemli bir etkendir. Erken doyma gastrik akomodasyonun bozulması, fundus gevşemesinin inhibisyonu, mekanik olarak mide hacminin azalmasına (asit, splenomegaliye bağlı) sekonder gelişir. Ayrıca uygulanan sıkı diyetler (tuz, bazen protein kısıtlaması) hastanın iştahının azalmasında rol oynar. İleri evrdeki karaciğer hastalığında hastalara yeterli miktarda protein, kalori, vitamin ve minerallerin verilmesi gerektiği belirtilmiştir. Diyetteki kalori miktarı REE (istirahat enerji gereksinimi)’in 1.2 katı olmalıdır. Bu da genellikle 30 kcal/kg (%30-35 yağ kaynaklı) enerji şeklinde olmalıdır. Protein ihtiyacı ise en az 1 g/kg olmalıdır. Hepatik ensefalopati olduğunda eğer hastanın ensefalopatisi protein alımı ile korelasyon gösteriyorsa, 40 gram/gün aşılmamalıdır. Diğer durumlarda ensefalopati varlığında bile protein kısıtlaması yapılmasına gerek yoktur. Günlük spontan kalori alımı düşük olan hastalarda (<50 g/gün protein alımı) nutrisyonel desteğe ihtiyaç vardır. Epizodik kronik hepatik ensefalopatisi olan hastalarda yapılan çalışmalarda, 1.2 g/kg proteinin güvenle verilebileceği ve geçici olarak protein kısıtlamanın ensefalopati seyrine faydası olmadığı gösterilmiştir (5,6). Karaciğer yetmezliğinde nutrisyon tedavisinin klinik sonuçları iyileştirdiğini gösteren çok sayıda çalışma vardır. Hatta bu çalışmalarda 35-40 kcal/kg ve 1.6 g/kg protein gibi yüksek doz uygulamaların daha iyi sonuçlar verdiğini gösteren çalışmalara vardır. Eğer hastanın hepatik ensefalopatisi ağırsa ve başka bir neden gösterilememişse, birkaç gün protein 40 g/gün olarak verilip kontrol edilebilir ancak uzun süre bu düşük protein alımı zararlıdır. Hastanın kas yıkımına neden olmaktadır. Bazı hepatik ensefalopati hastaları proteine karşı nadiren intoleran olabilirler. Bu hastaların nutrisyonel planlamasında 0.5 g/kg doza düşülebilir. Ancak bu değerler protein ihtiyacını karşılamayacağı için sarkopeniyi tetikler. Bu hastalarda dallı zincirli aminoasit tabletleri denenebilir. Son dönem karaciğer yetmezliğinde nutrisyon tedavisi, oral alımı yeterli olmayan hastalarda oral nutrisyonel destek ürünleri (aromalı ağızdan alınan ürünler) veya tüple beslenme (nazogastrik beslenme tüpü) yoluyla yapılmalıdır. Bu hastalara nazogastrik beslenme tüpü (nazogastrik sonda değil!), güvenle yerleştirilebilir. Üçüncü derece varisleri olan hastalarda dahi bu tüplerin kanamayı başlattığını gösteren bir delil bulunmamaktadır. Ayrıca aspirasyon pnömonisi veya gastrik rezidü gelişmesi riski diğer hastalardan farklı değildir. Hangi ürünün kullanılacağı ise net değildir. Ancak standart ürünlerin kullanılması oldukça yaygın bir uygulamadır. Yine son yıllarda lifli beslenme ürünlerinin özellikle, frukto-oligosakkarit içeren, prebiyotik (yararlı bakterileri artıran lifler) özellikteki öğelerin beslenmeye eklenmesiyle klinik tablonun iyileştiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Özellikle karaciğer transplantasyonunun perioperatif döneminde prebiyotik ve probiyotik uygulamasının yararlı olduğu gösterilmiştir. Sirozlu hastaların kanlarında dallı zincirli amino asit (DZAA) seviyeleri düşüktür. Bu nedenle DZAA desteğinden yarar görürler. Bazı çalışmalarda DZAA lerin protein yıkımını engellediği, nitrojen dengesini düzelttiği ve hepatosit büyüme faktörünü uyararak hepatosit rejenerasyonunu artırdığı iddia edilmiştir. DZAA oral yoldan kullanımının yararlı olduğunu gösteren çok sayıda çalışma olmasına rağmen önemli bir dezavantajları vardır. Maliyeti yüksek ve tadı kötüdür. Birçok çalışmada kronik kullanımda hastaların ürünün kötü tadı nedeniyle kullanmaya devam etmekte zorlandığı bildirilmiştir.

Referanslar

1. Mol Nutr Food Res 2008; 52: 875-84
2. Ockenga J, Borchert K, Stu¨ ber E, Lochs H, Manns MP, Bischoff SC. Glutamineenriched total parenteral nutrition in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr 2007;59:1302–9.
3. MacLean CH, Mojica WA, Newberry SJ, Pencharz J, Hasenfeld Garland R, TuW, et al. Systematic review of the effects of n-3 fatty acids in inflammatory bowel disease. Am J Clin Nutr 2005;82(3):611–9.
4. Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Griffiths AM. Omega 3 fatty acids (fish oil) for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD006320.
5.  Nompleggi DJ, Bonkovsky HL. Nutritional supplementation in chronic liver disease: an analytical review. Hepatology 1994; 19: 518–33.
6. Cordoba J, Lopez-Hellin J, Planas M et al. Normal protein diet for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004; 41: 38–43.